Биологический каталог




Основы биохимии. Том 3

Автор А.Уайт, Ф.Хендлер, Э.Смит, Р.Хилл, И.Леман

ых желез в период беременности.

44.3.6. Синтетические эстрогены

Встречающиеся в природе эстрогены проявляют наибольшую активность при парентеральном введении (табл. 42.2). При перо-ральном приеме синтетические эстрогены этинилзстрадиол и его 3-метиловый эфир имеют примерно в 10 раз большую активность, чем эстрон. Высокая активность этинилэстрадиоЛа при перораль-ном приеме обусловлена, очевидно, его стабильностью в желудочно-кишечном тракте и в печени. Диэтилстильбестрол (4,4'-диокси-?,?-диэтилстильбен) является синтетическим продуктом, обладающим при пероральном введении примерно в 3—5 раз более высокой, »'..м эстрон, зстрогенной активностью.

Па-этинилэстраЭиол Виэтилстильбесглроп

44.4. Прогестерон: гормон желтого тела

Прогестерон образуется желтым телом, а также плацентой и надпочечниками.

1594

V. БИОХИМИЯ ЭНДОКРИННЫХ ЖЕЛЕЗ

44.4.1. Метаболизм прогестерона

Образование прогестерона при превращении ацетата в холестерин и далее в Cig-стероиды было показано выше на схеме (рис. 44.2). Эта схема позволяет объяснить образование 17а-окси-прогестерона, 4-андростен-3,17-диона и тестостерона при инкубации прогестерона с тканями семенников, яичников, надпочечников или плаценты. Все три соединения могут, следовательно, рассматриваться как продукты метаболизма прогестерона. Кроме того, из прогестерона (через тестостерон) могут образоваться эстрон и эстрадиол (рис. 44.3). Это было показано в опытах in vitro при инкубации прогестерона с тканью яичников человека.

Более важным в количественном отношении метаболитом прогестерона является За,20а-диокси^-прегнан (прегнандиол) — продукт восстановления прогестерона, образующийся главным образом в печени, где он далее конъюгируется либо с глюкуроновой кислотой, либо с сульфатом; в результате образуются главные метаболиты прогестерона, выделяемые с мочой, — глюкозидуронат прегнандиола или его 3-сульфатный эфир. Кроме того, прогестерон гндроксилируется в печени по С-6. За,17а,20а-Триоксипрегнан является главным экскретируемым метаболитом, образующимся из 17-оксипрогестерона. Восстановление С-20 кетогруппы прогестерона до 20а- и ?-оксиизомеров может происходить также во вне-печеночных тканях (см. ниже).

Хотя прегнандиол не единственный метаболит прогестерона и образуется не только из прогестерона, количество экскретируемого с мочой прегнандиола может служить ориентировочным показателем образования и метаболизма прогестерона. Определение экскреции прегнандиола приобретает дополнительное значение при учете физиологического состояния организма. У женщин с нормальным менструальным циклом главным источником прогестерона является желтое тело; в течение беременности (особенно в последний период) прогестерон образуется в основном в плаценте. У человека, по-видимому, происходит гидроксилирование прогестерона по С-15; гидроксилированный продукт и ряд восстановленных метаболитов прогестерона были выделены из мочи.

Два других метаболита прогестерона были выделены из созревших фолликулов, желтого тела и плаценты человека. Это 20а-окси-4-прегнен-3-он и 20р-оксиизомер, обладающие примерно Уз—'/г и '/5—Vio активности прогестерона соответственно. У некоторых женшин в молоке был обнаружен 20р-оксиизомер экскретируемого с мочой прегнандиола; это соединение in vitro специфически ингибирует ферментативное образование диглюкуронида билирубина. По-видимому, имеется корреляция между наличием этого стероида в женском молоке и появлением гипербилирубин-емии у некоторых вскармливаемых грудью детей.

44. ПОЛОВЫЕ ЖЕЛЕЗЫ

1595

Прогестерон транспортируется в крови, будучи связан с сывороточным глобулином, который транспортирует также кортико-стероиды (разд. 45.2.4). Концентрация этого белка в крови увеличивается в период беременности. В связанной с белком форме прогестерон оказывается водорастворимым и биологически неактивным. В плазме прогестерон связывается также с ??-(кислотным) гликопротеидом (орозомукоидом) (разд. 29.2.3).

44.4.2. Действие прогестерона

Прогестерон секретируется желтым телом в период второй половины менструального цикла. Гормон действует на эндометрий, предварительно «подготовленный» эстрогеном, индуцируя секрецию слизи, необходимой для имплантации яйца. Если наступает беременность, то постоянная секреция прогестерона является необходимой для ее завершения. В период беременности прогестерон вносит вклад в стимуляцию роста грудных желез и, как полагают, способствует сохранению беременности. Прогестерон, введенный либо в латеральный желудочек мозга, либо в мозговую артерию самок коз, тормозит вызываемое растяжением влагалища освобождение окситоцина, что указывает на центральное действие стероида.

Прогестерон тормозит овуляцию, если его принимать в период с 5-го по 25-й день нормального менструального цикла; это является основой для использования некоторых синтетических про-гестинов (см. ниже) в качестве пероральных контрацептивных средств. Прогестерон (в очень больших дозах) вызывает задержку воды и солей в организме; его действие, следовательно, сходно с таковым ряда кортикотероидов (разд. 45.2.6); подобно последним, он оказывает иммунодепрессантное действие.

В механизме, лежащем в основе ряда пролиферативных и метаболических эффектов прогестерона, видны черты, характерные для описанного выше общего механизма действия стероидных гормонов. Подобно клеткам-мишеням андрогенов и эстрогенов, соответствующие мишени прогестерона содержат специфический ци-топлазматический рецептор. Яйцевод кур оказался прекрасной экспериментальной мишенью и для изучения механизма действия прогестерона. В яйцеводе кур прогестерон специфически индуцирует синтез белка куриного яйца — авидина (разд. 50.6); синтез наблюдается в течение нескольких часов после однократной инъекции гормона как стимулированным, так и нестимулированным эстрогеном курам. Рецептор прогестерона из яйцевода кур был тщательно очищен; он состоит из двух связывающих 4S-KOMno-нентов, обозначаемых ? (?? 110000) и В (?? 117 000), входящих в состав рецептора примерно в равных количествах. Рецептор А связывается с ДНК, а В — с очищенным хроматином яйцевода.

1596

V. БИОХИМИЯ ЭНДОКРИННЫХ ЖЕЛЕЗ

Комплекс цитоплазматический рецептор — стероид специфически связывается с фракцией кислых белков ядра. В отсутствие ДНК эта фракция лишь слабо связывает рецептор; с другой стороны, чистая ДНК также слабо связывает рецептор в отсутствие кислого белка ядра. Этот негистоновый белок, следовательно, выполняет в ядрах ткани-мишени двоякую роль: он, с одной стороны, является компонентом высокоаффинных участков, а с другой,— маскирует эти участки. Связывающие участки, находящиеся в тканях, не являющихся мишенями, по-видимому, полностью маскированы кислыми белками. В клетках-мишенях замаскировано около 60— 80% участков. В клетках, не являющихся мишенями (селезенка, ретикулоциты), замаскировано практически 100% прогестеронсвя-зывающих участков.

Если мРНК, выделенную из ткани яйцевода кур, получавших прогестерон, добавить in vitro к бесклеточной белоксинтезирую-щей системе (гл. 26) из ретикулоцитов кролика, то наблюдается синтез авидина. Таким образом, прогестерон, подобно тестостерону и эстрадиолу, проявляет первичное действие на уровне транскрипции генов. Следует отметить, что в отличие от эстрогенов прогестерон, введенный курам, не вызывает увеличения синтеза других белков яйцевода, например яичного альбумина или лизоцима. Эти данные свидетельствуют о том, что хотя последовательность процессов, вызываемых различными стероидными гормонами в тканях-мишенях, сходна, влияние, оказываемое ими на транскрипцию генов, определяется структурой участка, связывающего комплекс стероид — рецепторный белок с хроматином клетки-мишени; оно модулируется ассоциированными с хроматином белками и, возможно, их специфическим фосфорилированием (разд. 41.1.3).

Очищенные препараты рецептора прогестерона из яйцеводов несущих кур катализируют реакцию обмена между АТР и 32Р-ме-ченным пирофосфатом. Эта ферментная активность обнаружена в тщательно очищенных препаратах обоих рецепторов прогестерона (А и В). АТР, связывающийся с очищенным рецептором прогестерона, по-видимому, расщепляется; при этом образуются АМР-ферментный комплекс и PPf; АТР может быть регенерирован в меченой форме при наличии в среде 32PPi. Следует напомнить, что эта реакция катализируется также различными ферментами белкового синтеза и метаболизма нуклеиновых кислот, в том числе ДНК-зависимой РНК-полимеразой (гл. 26), ДНК-полимеразой (гл. 25) и ДНК-лигазой (гл. 25).

Если активность, обусловливающая обмен PPi, принадлежит' собственно рецептору прогестерона, то она может являться важным фактором в механизме действия стероидного гормона. Имеющиеся данные свидетельствуют о протекании на рецепторе только отдельных стадий распада АТР; следует, однако, учитывать, что*

44. ПОЛОВЫЕ ЖЕЛЕЗЫ

1597

рецептор в комплексе со стероидом функционирует, как отмечалось выше, на определенных участках ядерного хроматина. Эти ядерные участки непосредственно связаны с синтезом РНК. Весьма интересно предположение, согласно которому рецептор является либо нуклеотидил-трансферазой, либо субьединицей этого фермента, либо его предшественником; если оно справедливо, то возникают дополнительные возможности для выяснения механизма действия стероидных гормонов.

44.4.3. Синтетические прогестины

Вещества с прогестероноподобной активностью называют про-гестинами. Прогестерон проявляет высокую активность только при парентеральном введении; при пероральном приеме для получения ответных реакций, характерных для прогестерона, требуются дозы в несколько сотен раз больше, чем при парентеральном введении. Однако ряд синтетических стероидов являются активными про-гестинами при пероральном приеме. Оба приведенные ниже соединения обладают прогестероноподобной активностью. У 17а-эти-нилтестостерона она такая же, как у парентерально введенного» прогестерона, а у 17а-этинил-19-нортестостерона — в 10 раз выше.

он

???-этмнил-19 -нортпестостерон

:- этинилтестостерон

44.5. Релаксин

Желтое тело наряду с прогестероном продуцирует

страница 94
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 152 153 154 155 156 157 158 159 160 161

Скачать книгу "Основы биохимии. Том 3" (10.5Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]

п»ї
Rambler's Top100 Химический каталог

Copyright © 2009
(24.08.2019)