Биологический каталог




Основы биохимии. Том 3

Автор А.Уайт, Ф.Хендлер, Э.Смит, Р.Хилл, И.Леман

концентрирование иодида и имеется ферментный механизм для его активирова-

42. ЩИТОВИДНАЯ ЖЕЛЕЗА

1549

ol—?_?_?__?__I

4 ?2 24 43 96

Время, ч

Рис. 42.3. Распределение радиоактивного иода во фракциях неорганического иода (/), дииодтирозина (2) и тироксина (3) щитовидной железы нормальной крысы после введения 1311 в виде нодпда [Morton ?. ?., Perlman I.. Anderson ?. M., Chaikoff I. L., Endocrinology, 30, 495 (1942).]

ния, а тиреоглобулин находится в такой конформации, которая позволяет осуществляться контактам между специфическими ти-розиновыми остатками.

42.2.3. Протеолиз тиреоглобулина

и секреция тироксина и трииодтиронина

Тиреоглобулин не имеет гормональных свойств; ими обладают только нодтиронины, освобождающиеся в результате протеолиза тиреоглобулина. Это осуществляется внутриклеточными протеина-зами эпителиальных клеток, у основания которых капилляры образуют густое сплетение; в это сплетение и поступают гормоны.

Синтез и протеолиз тиреоглобулина происходят непрерывно, скорость этих процессов регулируется несколькими функционирующими на различных уровнях механизмами, описанными выше (см. начало гл. 42). На уровне железы TSH стимулирует аденилатцик-лазу (разд. 41.1.3), находящуюся в базальной мембране тиреоидных фолликулов. Простагландин Е2 также способен стимулировать образование сАМР в железе. Циклический нуклеотид оказывает такое же действие, как TSH, инициируя ряд процесов, завершающихся секрецией тиреоидных гормонов. Двумя такими первоначальными процессами являются увеличение скорости образования коллоидных капелек в тиреоидных фолликулах и эндоцитоз этих

1550

V. БИОХИМИЯ ЭНДОКРИННЫХ ЖЕЛЕЗ

капелек апикальной мембраной; в последнем процессе участвуют микротрубочки. Оказывающиеся в клетке в результате эндоцитоза капельки коллоида сливаются с лизосомами. Протеолитические ферменты этих органелл гидролизуют тиреоглобулин, освобождая гормоны, которые попадают в кровеносную систему. В норме у человека ежедневная секреция гормонов составляет примерно 70 мкг тироксина и около 25 мкг трииодтиронина.

42.2.4. Реутилизация иода

Щитовидная железа содержит мнкросомальную дегалогеназу, которая требует NADP и катализирует деиодирование моно- и дииодтирозина. Освобождаемый галоген оказывается доступным для реутилизации. Фермент не действует на иодированные тиронины, которые секретируются железой. При врожденном семейном зобе (разд. 42.5) отсутствие этого фермента приводит к значительной потере щитовидной железой иодированных тирозинов. При неадекватном функционировании реутнлизирующего иод механизма могут наблюдаться симптомы, характерные для тиреоидной недостаточности (см. ниже).

42.2.5. Относительная биологическая активность тиронинов

Относительная биологическая активность обоих секретируемых тиреоидных гормонов приведена в табл. 42.1. Была исследована относительная биологическая активность большого числа синтетических аналогов тиронина. Введение человеку ацетильных производных тиронинов вызывает тиреоидоподобный эффект, который наступает более быстро и оказывается менее продолжительным, чем эффект трииодтиронина, который в свою очередь действует быстрее, чем тироксин. Значение относительной эффективности связывания с белками плазмы и скорости переноса в ткани для биологической активности тиронинов рассматривается ниже.

42.2.6. Транспорт тироксина и трииодтиронина кровью

Тироксин связывается в плазме с тремя белковыми носителями. Главным и специфическим переносчиком является гликопротеид (?? 55 000), состоящий из четырех субъедиииц одинаковой молекулярной массы; по электрофоретической подвижности он находится между щ- и аз-глобулинами; отсюда и его названия: тирок-синсвязывающий глобулин (табл. 29.3) и интер-а-глобулин. Этот глобулин имеет один участок связывания тиреоидного гормона. При концентрациях тироксина, превышающих нормальную физио-

42. ЩИТОВИДНАЯ ЖЕЛЕЗА

1551

логическую, и рН 8,6 другой белок плазмы, преальбумин, (разд. 29.2.3), может связывать в 4 раза больше тироксина, чем глобулин; однако при физиологическом рН он связывает меньше тироксина, чем глобулин. Кроме того, небольшие количества тироксина могут транспортироваться альбумином. Все эти три белка синтезируются в печени.

Трииодтиронин также транспортируется в комплексе со специфическим тироксинсвязывающим глобулином, однако его сродство к глобулину примерно в десять раз меньше, чем тироксина. Это обстоятельство благоприятно для поступления гормона из крови в ткани и позволяет объяснить относительно более высокую биологическую активность трииодтиронина; оно отражается также на периоде полужизни гормонов в крови; у тироксина он составляет 6—7 сут, а для трииодтиронина только 2 сут.

В норме концентрации свободных трииодтиронина и тироксина равны приблизительно 2 и 0,6 нг/100 мл соответственно; концентрации свободных гормонов составляют около трех тысячных концентрации связанных гормонов. Последние легко экстрагируются бутанолом из комплексов с их белковыми носителями, но осаждаются вместе с белками плазмы при добавлении белковых осади-телей. Этот показатель, связанный с белками иод (СБИ), используют для оценки количества циркулирующих в крови тиреоидных гормонов; в норме величина СБИ находится в пределах 4—8 мкг на 100 мл плазмы.

В норме на долю тироксина приходится примерно 85—90%, а на долю трииодтиронина 4—5% всего иода плазмы; в небольших количествах могут присутствовать 3,3'-дииодтиронин и иногда мо-ноиодтирозин. Остальная часть общего иода плазмы (обычно около 5%) приходится на долю неорганического иода. Последний может поступать в эритроциты, которые не содержат органически связанного иода.

42.3. Действие тиреоидных гормонов

Основная биологическая роль тиреоидных гормонов заключается во влиянии на экспрессию генов. После введения гормон быстро попадает в клетки, например печени и мышц; было показано, что он связывается с внутриядерным белком, входящим в состав хроматина; предполагают, что гормон стимулирует транскрипцию. Это позволяет объяснить увеличение скорости синтеза белка и активности многих ферментных систем, наблюдаемое после введения тироксина экспериментальным животным (см. ниже). Помимо рецепторов тиреоидных гормонов, находящихся в ядре, были охарактеризованы еще два других типа рецепторов; один из них находится в митохондриальной мембране, а второй является белком

1552

V. БИОХИМИЯ ЭНДОКРИННЫХ ЖЕЛЕЗ

цитозоля; последний связывает трииодтиронин, по-видимому, более эффективно, чем тироксин. Взаимосвязь между тремя рассматриваемыми типами связывающих тиреоидные гормоны белков (если таковая существует) еще предстоит установить. Связывание тиреоидных гормонов с ядерными белками влияет на рост, развитие клеток и на функции, связанные с их дифференцировкой и сохранением уровня дифференцировки. Митохондриальный связывающий белок участвует, вероятно, как описано «иже, в регуляции обмена энергии. Следует отметить, что не имеется сведений об участии цитозольных рецепторов тиреоидных гормонов (в противоположность соответствующим данным о рецепторах стероидных гормонов; разд. 41.1.3) в транспорте гормонов к ядрам клеток-мишеней. Тиреоидные гормоны ускоряют клеточные реакции практически во всех органах и тканях организма. Эго проявляется в повышении основного обмена, ускорении роста и увеличении потребления Ог. О глубоком влиянии тиреоидных гормонов на развитие организма свидетельствует невозможность метаморфоза тиреоидэктомированных головастиков. Напротив, метаморфоз ускоряется при помещении нормальных головастиков в среду, содержащую незначительное количество тироксина (~ 1 мкМ).

Введение тироксина экспериментальным животным приводит к увеличению активности многих ферментных систем. Так, например, усиливается окисление глюкозы; оно сопровождается, в частности, повышением активности в печени глюкозо-6-фосфатазы и глюкозо-6-фосфат — дегидрогеназы. Получены данные об увеличении активности более 100 ферментных систем после введения тироксина.

Увеличение активности большого числа ферментов после введения тироксина не является, по-видимому, следствием прямого действия гормона, а отражает (по крайней мере отчасти) резко выраженное стимулирующее действие гормона на синтез белка в ряде органов, в том числе в печени, мозге молодых крыс и мышцах. Добавление тироксина in vitro к бесклеточной полисомной системе из печени крысы увеличивает скорость синтеза белка, стимулируя одну или несколько реакций, приводящих к образованию пептидной цепи, — связывание аминоацил-тРНК с полирибосомами, синтез пептидной связи и транслокацию (гл. 26). Гормон не влияет на две другие реакции, происходящие при участии аминоацил-тРНК, а именно инициацию синтеза пептидной цепи и терминацию ее синтеза.

Другим ферментом, активность которого увеличивается после введения тиреоидных гормонов, является аденнлатциклаза. Однако увеличение активности этого фермента в жировой подушечке лапки крысы после инъекции гормона обусловлено, по-видимому, предшествующим стимулированием синтеза РНК и белка. Аде-нилатциклазная активность ткани миокарда in vitro повышается при добавлении тиреоидных гормонов.

42. ЩИТОВИДНАЯ ЖЕЛЕЗА

1553

¦После введения тиреоидных гормонов наблюдали индукцию синтеза ряда ферментов. Во всех органах млекопитающих, которые отвечают на введение гормона увеличением поглощения Ог, отмечен быстро наступающий de novo синтез митохондриальной а-гли-церофосфат-дегидрогеназы. При стимулированном тироксином метаморфозе головастиков (превращение в лягушек) происходят значительные изменения процессов белкового синтеза в печени; они особенно выражены для ферментов орнитинового цикла (цикла мочевины) (гл. 23). Таким образом, переход от аммонотелического к уреотелическому типу азотистого обмена (гл. 24) сопровождается увеличением количества всех ферментов цикла мочевины. Особенно ярко выражена индукция de novo синтеза карбамоилфосфат-синтетазы I; эта индукция чрезвычайно чувствительна к тироксину н наблюдается при низкой концентрации (2,6 · 10~8 М) гормона в водной среде, в которой находится головастик. Переживающая ткан

страница 85
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 152 153 154 155 156 157 158 159 160 161

Скачать книгу "Основы биохимии. Том 3" (10.5Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]

п»ї
Rambler's Top100 Химический каталог

Copyright © 2009
(14.10.2019)