Биологический каталог




Основы биохимии. Том 3

Автор А.Уайт, Ф.Хендлер, Э.Смит, Р.Хилл, И.Леман

сно, однако, в связи с этим, какое значение имеют различия в содержании гликозаминогликанов в различных тканях.

Гиалуроновая кислота участвует также в морфогенезе и, по-видимому, регулирует агрегацию мезенхимальных клеток в эмбриогенезе. Гидролиз гиалуроновой кислоты под действием эндогенной гиалуронидазы (разд. 38.4.5) совпадает с агрегацией и последующей дифференцировкой мезенхимальных клеток в регенерирующей .конечности тритона и в развивающихся конечностях и скелете

1494

IV. ЖИДКАЯ СРЕДА ОРГАНИЗМА

эмбриона цыпленка. В период развития роговицы цыпленка, на стадии, когда увеличивается прозрачность ткани, содержание гиалуроновой кислоты уменьшается, а хондроитинсульфата увеличивается. Крайне незначительные количества гиалуроновой кислоты угнетают хондрогенез в клеточных культурах хондроцитов, возможно, вследствие нарушения процесса агрегации протеогликана.

38.4.5. Обновление протеогликанов; мукополисахаридозы

Опыты с мечеными сахарами, аминокислотами и сульфатом показывают, что происходит постоянный распад и ресинтез протеогликанов, причем скорость этого процесса различна для индивид дуальных протеогликанов специфических тканей. Время полужизни хондроитинсульфата хряща 9-недельных крыс составляет 7— 9 суток. Вначале значительная деградация осуществляется no-типу протеолиза, вероятно, под действием протеиназы катепсина DT которая обнаружена в хрящах различной локализации. Далее, протеогликаны могут либо подвергаться дальнейшей деградации лизосомальными протеиназами и гликозидазами хондроицитов или •других близлежащих клеток, либо диффундировать из ткани в систему циркуляции. Лизосомы печени полностью разрушают хондроитинеульфат, вероятно, в результате последовательного-действия сульфатазы и нескольких гликозидаз. Ключевой стадией в этих реакциях является удаление сульфата, так как сульфати-рованные олигосахариды не гидролизуются лизосомальными гликозидазами. Деградированные хондроитинеульфат и другие гликозаминогликаны экскретируются с мочой; размеры выделяемых фрагментов свидетельствуют о том, что они являются продуктами частичного гидролиза гликозидазами. Было установлено, что в организме взрослого человека за сутки распадается около 250 мг протеогликанов. Поскольку, однако, в моче обнаруживается только-несколько миллиграммов частично деградированных гликозаминогликанов, глубокая деградация протеогликанов должна происходить в тканях. Сопоставление данных о времени полужизни хондроитинсульфата и результатов опытов с перфузируемой печенью-позволило рассчитать, что печень может осуществить полную деградацию всего обновляемого хондроитинсульфата.

Гиалуронидаза млекопитающих гидролизует р-1,4-гликозидные связи между повторяющими дисахаридными единицами в гиалуроновой кислоте, при этом образуется тетрасахарид

GlcUA (1->-3) GlcNAc (1-^4) GlcUA (1-*3) GlcNAc

который гидролнзуется далее до моносахаридов под действием ли-зосомальных гликозидаз. Хондроитинеульфат также гидролнзуется гиалуронидазой с образованием сходных тетрасахаридов. Гиалуро-

38. СОЕДИНИТЕЛЬНАЯ ТКАНЬ

1495

нидазы бактерий и беспозвоночных имеют другую субстратную специфичность.

Дополнительная информация об обмене и деградации протеогликанов была получена при изучении так называемых мукополи-сахаридозов. Эти врожденные заболевания человека характеризуются избыточным накоплением и выделением олигосахаридных фрагментов протеогликанов вследствие недостатка одного или нескольких лизосомальных ферментов. Эти болезни связаны прежде всего с нарушениями процесса деградации дерматансульфата или гепарансульфата (или их обоих), которые накапливаются внутри лизосом. В некоторых случаях фрагменты этих веществ (по-видимому, после их частичного расщепления гиалуронидазой) находят в моче. В табл. 38.5 перечислены ферменты, отсутствующие при специфических мукополисахаридозах, а также указаны типы связей в протеогликанах, которые гидролизуются каждым из этих ферментов. Как и следовало ожидать, нередуцирующие терминальные фрагменты макромолекул, накапливающиеся в тканях больных, соответствуют субстратной специфичности фермента, недостаток которого характерен для этой болезни.

В опытах in vitro на культуре фибробластов, полученных от индивидуумов с соответствующим мукополисахаридозом, ненормальное накопление олигосахаридов может быть «исправлено» путем добавления к среде недостающего фермента. Полагают, что ферменты захватываются фибробластами, поступают в лизосомы и восстанавливают катаболический путь. Захват фермента является высокоспецифичным и требует наличия маркера на распознаваемом ферменте и соответствующего рецептора на поверхности фибробласта.

Некоторые другие типы мукополисахаридозов, например синдром Моркьо, при котором нарушен гидролиз кератансульфата, исследованы еще недостаточно. При множественном недостатке сульфатаз наблюдается снижение активности по крайней мере шести сульфатаз, в том числе тех, которые перечислены в табл. 38.5. Природа дефекта неясна, но она, возможно, связана с недостатком какого-то неизвестного компонента, необходимого для действия сульфатаз. В задачу данной главы не входит освещение клинических проблем, связанных с мукополисахаридозами; можно лишь отметить, что в большинстве случаев при этих болезнях наблюдается разрушение кровеносных сосудов; в настоящее время они не поддаются лечению. Следует отметить, однако, что эти болезни могут быть диагностированы в период беременности путем определения активности соответствующих ферментов в клетках амниотической жидкости.

Состав протеогликанов в клетках животных изменяется весьма закономерно в зависимости от возраста. Так, концентрация кера-тансульфатов в тканях (которые содержат эти соединения) уве-

1496

IV. ЖИДКАЯ СРЕДА ОРГАНИЗМА

Таблица 38.5

Ферменты, отсутствующие при специфических мукополисахаридозах

2 4 5

L-IdUA — GalNAc у GlcUA у GalNAc -

з

L-IdUA — GlcN — GlcUA 4" GlcNAc S

?

OSO3

OSO3

OSO3

OSO3

? 6

OSOJ

?

?

18

OSO3

дерматансульфат гепарансульфат Отсутствуюший фермент Гидролнзуемая связь Заболевание, обусловленное отсутствием фермента

Идуронатсульфатаза 1 Синдром Хантера0

a-L-Идуронндаза 2 Синдром Хантера и Шейе6

?-Ацетилгалактозаминсульфа-таза 3 Синдром Морото — Лами*

^Ацетил^-галактозаминидаза 4 Неизвестно

?-Глюкуронидаза 5 Мукополисахаридоз Ав

renapaH-N-сульфатаза 6 Синдром Санфиллнпо, тип Аг

а-Глюкозаминидаза 7 Неизвестно

?-Ацетилглюкозаминсульфа-таза 8 >

?-Ацетил-а-глюкозаминидаза 9 Синдром Санфиллипо, тип В

а Приведена структура части последовательности протеогликанов, превращения которых нарушаются при рассматриваемых заболеваниях; все сахара имеют D конфигур! за исключением идуроновой кислоты. В таблице приведены лнзосомальные ферменты, которые гндролизуют связи, пронумерованные в приведенных выше структурах, а также назва--ния болезней, обусловленных отсутствием указанного фермента.

б Нарушаемый в первую очередь катаболнческнй путь связан с превращениями дер-ыатан- н гепараисульфатов.

в В первую очередь нарушаются превращения дерматансульфата.

г В первую очередь нарушаются превращения гепарансульфата.

личивается в течение жизни, в то время как содержание хондроитинсульфата в хрящах и межпозвоночных дисках, а также гиалуроновой кислоты в коже с возрастом уменьшается. Введение гормона роста (гл. 48) в любом возрасте приводит к тому, что характер синтеза протеогликанов и их состав становятся примерно такими же, как у очень молодых животных. По крайней мере частично эффект гормона роста опосредуется действием сомато~ мединов (гл. 48), один из которых, названный вначале фактором сульфатирования, а затем соматомедином А (гл. 48), ускоряет пролиферацию хрящевых клеток и стимулирует включение сульфата в протеогликаны. Введение тестостерона (гл. 44) увеличивает, по-видимому, специфично скорость синтеза гиалуроновой кислоты в ряде тканей (клапаны сердца, кожа, гребень петуха и половая

38. СОЕДИНИТЕЛЬНАЯ ТКАНЬ

1497

кожа у обезьян). В синовиальной жидкости суставов, пораженных ревматизмом или артритом, содержание гиалуроновой кислоты ¦больше, чем в норме; она, однако, в значительной степени депо-лимеризована; введение ряда адренокортикостероидов (гл. 45) вызывает быструю реполимеризацию гиалуроновой кислоты и в то же время резко угнетает синтез ее de novo. Скорость обновления мукополисахаридов в коже крыс с аллоксановым диабетом примерно в три раза меньше, чем у нормальных животных; эту пониженную скорость можно вновь увеличить до нормального уровня путем введения инсулина. Наблюдаемые при сахарном диабете значительно большая (чем у здоровых людей) восприимчивость к инфекциям, замедление заживления ран и ускорение дегенерации сосудов могут являться (по крайней мере частично) следствием уменьшения способности организма синтезировать му-кополисахариды при неадекватном поступлении инсулина. Из приведенных данных очевидно, что гормональный контроль биосинтеза протеогликанов изучен еще далеко не достаточно.

ЛИТЕРАТУРА

Книги

Balazs ?. ?., ed., Chemistry and Molecular Biology of the Intercellular Matrix, vol. 2, Glycosaminoglycans and Proteoglycans, Academic Press, Inc., New York, 1970.

Florkin ??., Stotz ?. H., eds., Comprehensive Biochemistry, vol. 26A-C, Extracellular and Supporting Structures, Elsevier Publishing Company, Amsterdam, 1968, 1971.

Cottschalk ?., ed., Glycoproteins: Their Composition, Structure and Function, 2d

ed., 2 vols., Elsevier Publishing Company, Amsterdam, 1972. Jeanloz R. W., ed., Chemistry of Amino Sugars, vol. IA, Academic Press, Inc., New

York, 1969.

Lindahl U., MTP International Review of Science, Organic Chemistry, Series Two, Carbohydrates, vol. 7, G. O. Aspinall, ed., Butterworths, 1976.

Обзорные статьи

Bornstein P., The Biosynthesis of Collagen, Annu. Rev. Biochem., 43, 567—603, 1974.

Dorfman ?., Matalon R., The Mucopolysaccharidoses, pp. 1218—1272, in J. B. Stan-bury, J. B. Wyngaarden, and D. S. Fredrickson, eds., The Metabolic Basis of Inherited Disease, 3d ed., McGraw-Hill Book Compa

страница 73
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 152 153 154 155 156 157 158 159 160 161

Скачать книгу "Основы биохимии. Том 3" (10.5Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]

п»ї
Rambler's Top100 Химический каталог

Copyright © 2009
(14.10.2019)