Биологический каталог




Основы биохимии. Том 3

Автор А.Уайт, Ф.Хендлер, Э.Смит, Р.Хилл, И.Леман

аты и фосфонаты; они применяются в качестве инсектицидов и «нервных газов».

Анализ механизма действия ацетилхолинэстеразы позволил сформулировать критерии, которым должно отвечать соединение, способное восстанавливать активность ингибированного фермента: оно должно иметь сильную катионную группу на соответствующем расстоянии от нуклеофильной группы. Было синтезировано несколько соединений с требуемыми характеристиками; наиболее

М-метил-2-пириЭмн-альЭоксимиоаий

19—15СЗ

144»

IV. ЖИДКАЯ СРЕДА ОРГАНИЗМА

эффективным из них является 2-пиридинальдоксим. При низких концентрациях он вытесняет диизопропилфосфорильную группу из эстеразного участка и быстро восстанавливает активность фермента. Это вещество является эффективным противоядием при отравлении фторфосфатом.

37.1.2.3. Повторное использование компонентов везикул

О судьбе везикулярной ??? ничего не известно; в то же время установлено, что «пустой» белковый каркас везикулы, не содержащий по крайней мере ацетилхолина, возвращается в пресинап-тическую бляшку в результате пиноцитоза. Ацетат и холин, которые образуются в результате гидролиза ацетилхолина под действием холинэстеразы, также возвращаются в нервное окончание, проходя через пресинаптическую мембрану. Возврат холина происходит при участии системы транспорта, характеризующейся высоким сродством (/Ст~1—2 мкМ); наличие этой системы может служить «диагностическим» критерием холинергического синапса. Активность этого транспортного механизма регулируется содержанием ацетилхолина в синаптической бляшке; ее уровень максимален после продолжительного функционирования нерва. Предполагается, что возвратившийся ацетат активируется за счет АТР (путем образования ацетиладенилата); далее образуется ацетил-СоА (разд. 12.2.1), который участвует в синтезе ацетилхолина. Дополнительное количество ацетил-СоА образуется в результате действия цитрат-АТР-лиазы на цитрат, поступающий из митохондрий.

37.1.2.4. Другие нейромедиаторы

Ацетилхолин служит медиатором лишь небольшой доли нервных синапсов, в число которых входит относительно немногочисленная группа соответствующих синапсов центральной нервной системы. Список предполагаемых медиаторов продолжает расширяться; в него входят адреналин, норадреналин, дофамин, серотонин, ГАМК, глицин и глутамат; менее ясен вопрос о роли различных олигопептидов, которые имеются в разных отделах мозга и освобождаются при определенных условиях. До сих пор не выявлено каких-либо закономерных соотношений между структурой молекул медиаторов и их функцией.

Катехоламины синтезируются в нервной системе из тирозина; при этом осуществляются такие же реакции, как и в мозговом веществе надпочечников (гл. 45). Лимитирующей скорость синтеза стадией является реакция, катализируемая тирозингидроксила-зой; этот фермент, по-видимому, ингибируется конечными продуктами биосинтетического пути (особенно дофамином и норадре-

37. НЕРВНАЯ ТКАНЬ

1443

налином) в тех клетках, которые используют эти вещества в качестве медиаторов.

Норадреналин выполняет роль медиатора в постганглионарных волокнах симпатической нервной системы и в различных отделах центральной нервной системы. Особое внимание привлекло действие этого медиатора в locus coeruleus и в окончаниях волокон Пуркинье мозжечка, где он вызывает гиперполяризацию подобно эффекту природного медиатора. Этот эффект предотвращает группа веществ, известных под названием ?-адреноблокаторы; важное место среди них принадлежит пропранололу:

?

О СН,—С—СН,—??—СН

I

он

.сн,

ч

сн.

Рецептор для большинства норадренергических нервных окончаний, по-видимому, сходен с ?-адренорецепторами многих других клеток, например эритроцитов. Из тканей, которые содержат ,?-адренорецепторы, был выделен связывающий норадреналин белок (?? — 140 ООО). Норадреналин активирует связанную с мембраной аденилатциклазу, что приводит к увеличению образования сАМР и последующей активации киназы, которая катализирует фосфорилирование белка в постсинаптической ткани. В клетках. Пуркинье при этом снижается проводимость для ионов Na+, что приводит к уменьшению частоты генерируемых импульсов. В адре-нергических синапсах имеются также ?-адренорецепторы иа пресинаптической мембране. При связывании с ними свободного норадреналина дальнейшее освобождение норадреналина в синапсе прекращается.

В пресинаптических нервных окончаниях возможности декарбоксилирования дофамина с превращением его в норадреналин значительно превышают максимальную скорость гидроксилирования тирозина. Свободный норадреналин не накапливается в пресинаптических нервных окончаниях; он находится в везикулах, которые характеризуются меньшими размерами (около 45—80 нм) и меньшей плотностью по сравнению с везикулами мозгового вещества надпочечников, хотя в общем эти везикулы сходны. В везикулах каждая молекула а-хромогранина (??~77000) связывает примерно 50 молекул норадреналина и 12 молекул АТР; в них имеются также дофамин—?-гидроксилаза и связанный фосфогли-церид. Возможно, что последний этап синтеза норадреналина является неотъемлемой частью процесса формирования везикул. Полагают, что после освобождения содержимого везикул в синаптическую щель происходит диссоциация комплекса норадрена-

19*

1444

IV. ЖИДКАЯ СРЕДА ОРГАНИЗМА

лина с белком. В адренергическом синапсе нет компонента, эквивалентного ацетилхолинэстеразе, который завершал бы передачу сигнала; вместо этого имеется система с высокой емкостью и высоким сродством к норадреналину (Km~ 0,2 мкМ) для выкачивания из синапса норадреналина через пресинаптическую мембрану. Эта система использует энергию АТР и тормозится кокаином и алкалоидом из растения Rauwolfia резерпином; последний тормозит также процесс «упаковки» норадреналина в везикулы. Реабсорби-рованный норадреналин либо вновь упаковывается в везикулы, либо инактивируется митохондриальной моноаминоксидазой (разд. 45.1.1.2), которая ингибируется паргилином, или инактивируется в результате метилирования.

В других участках, например в преганглионарных волокнах, имеются синаптические адренорецепторы только ?-типа; при их стимуляции происходит значительное повышение концентрации сАМР. Теофиллин, ингибитор фосфодиэстеразы, гидролизующей сАМР (разд. 10.3), увеличивает длительность ответной реакции на норадреналин.

Серотонин (разд. 22.5.3.3) является медиатором, образуемым нейронами, которые находятся главным образом в гипоталамусе и стволе мозга; аксоны этих нейронов оканчиваются на нейронах многих отделов головного и спинного мозга. Лимитирующей стадией в процессе синтеза серотонина является реакция, катализируемая триптофангидроксилазой. Этот фермент, обнаруживаемый, в нервных клетках, оказывается тесно связанным с эндоплазмати-ческим ретикулумом и аппаратом Гольджи. Серотонин функционирует в проводящих путях, имеющих отношение к процессам сна и сенсорного восприятия. Так же как в случае синапсов, в которых функционирует норадреналин, рецепторы ?-типа имеются не только на постсинаптической, но и на пресинаптической мембране; взаимодействие серотонина с рецепторами на пресинаптической мембране прекращает процесс освобождения медиатора. Антагонистом серотонина при его взаимодействии с постсинаптической мембраной является диэтиламид лизергиновой кислоты (LSD); последний не конкурирует с серотонином за общий участок связывания, а действует, по-видимому, как отрицательный эффектор на другом участке того же рецептора. Известны психотропные вещества, которые гораздо более эффективно, чем LSD, предотвращают связывание серотонина, а также такие, которые действуют по другому механизму. Все психотропные вещества обладают смешанным действием, выступая как агонисты—антагонисты; они влияют на связывание как LSD, так и серотонина. Серотонин находится в соответствующих нейронах, по-видимому, в составе везикул. Если он оказывается в цитоплазме в свободном состоянии, то под действием моноаминоксидазы, находящейся на внешней мембране митохондрий, он может окисляться до соответствующего альдегида;

37. НЕРВНАЯ ТКАНЬ

1445

последний далее окисляется до оксииндолуксусной кислоты, которая выводится с мочой.

Дофамин, или 3,4-диоксифенилэтиламин, служит медиатором одного из крупных проводящих путей; тела соответствующих нейронов находятся в черной субстанции верхнего отдела ствола мозга, а их аксоны образуют густую терминальную сеть в полосатом теле (хвостатом ядре, скорлупе и бледном шаре); этот отдел осуществляет центральный контроль движений. Дофаминер-гическая передача привлекла большое внимание в связи с тем, что с ее нарушениями связано заболевание, называемое паркинсонизмом. Дофаминергические синапсы, так же как и адренергиче-ские, имеют пресинаптические (аутсингибиторные) и постсинапти-ческие рецепторы; последние либо тесно связаны с аденилатцикла-зой, либо идентичны ей. Связывание медиатора с рецептором вызывает немедленное повышение концентрации сАМР и последующее фосфорилирование белков постсинаптической мембраны. В результате происходит торможение генерации импульсов в постсинаптической нейроне вследствие либо гиперполяризации, обусловленной повышением проводимости для К+, либо инактивации из-за снижения проводимости для Na+. Помимо главного синапса на клетках базальных ганглиев имеется до 5-105 нервных окончаний, так что возникновение разряда в аксоне зависит от интеграции всех сигналов, поступающих в данный момент от всего ансамбля входов. Если возникает разряд, то сигнал о прекращении освобождения медиатора поступает к пресинаптическим структурам всех синапсов. Было установлено, что у больных паркинсонизмом стационарная концентрация дофамина в хвостатом ядре и скорлупе составляет соответственно 15 и 5% по отношению к нормальному содержанию. Это снижение отражает, очевидно, местное нарушение способности к синтезу дофамина с достаточной скоростью. При введении некоторым больным больших доз -ДОФА (l -3,4-диокси-фенилаланина) у них значительно ослабевают симптомы паркинсонизма. Дофамин выполняет медиаторную функцию у образующих небольшие скопления нейронов, аксоны которых достигают лимбических структур

страница 62
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 152 153 154 155 156 157 158 159 160 161

Скачать книгу "Основы биохимии. Том 3" (10.5Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]

п»ї
Rambler's Top100 Химический каталог

Copyright © 2009
(20.09.2019)