Биологический каталог




Основы биохимии. Том 3

Автор А.Уайт, Ф.Хендлер, Э.Смит, Р.Хилл, И.Леман

ью фосфофруктокиназы в

46. ПОДЖЕЛУДОЧНАЯ ЖЕЛЕЗА

1637

островковых клетках. Таким образом, изменение секреции инсулина в зависимости от концентрации глюкозы в крови является следствием влияния интенсивности гликолиза в В-клетках на скорость транспорта Са2+ через плазматические мембраны клеток.

В то время как скорость секреции инсулина является Са2+-за~ висимой, скорость синтеза гормона не зависит от Са2+. Известно, также, что лекарственные вещества, стимулирующие секрецию инсулина, (разд. 46.1.4.4), не увеличивают синтез гормона.

При исследовании секреции инсулина препаратами изолирован--ных островков, перфузируемой поджелудочной железой, а также ннтактным организмом установлено, что процесс секреции является двухфазным: он характеризуется короткой начальной вспышкой секреции и последующим продолжительным медленным ее повышением. Было высказано предположение, что небольшая секреция, происходящая в течение первой фазы, обусловлена освобождением запасенного инсулина, в то время как в течение второй фазы секретируется в основном вновь синтезируемый инсулин (в эксперименте вторая фаза секреции частично тормозится ингибиторами белкового синтеза).

Ряд других важных физиологических стимулов увеличивает секрецию инсулина. Глюкагон (см. ниже), второй гормон поджелудочной железы, усиливает секрецию путем активации аденилатциклазы мембран В-клеток поджелудочной железы. Секреция инсулина значительно увеличивается также при богатой белками пище и внутривенном введении некоторых аминокислот, особенно ь-аргинина и l-лейцина. При введении последнего увеличение секреции выражено слабее. Введение аргинина, следовательно, может быть использовано для тестирования способности поджелудочной железы секретировать инсулин. Соматотропин (гормон роста) является еще одним агентом, стимулирующим секрецию инсулина; его освобождение из гипофиза стимулируется при белковом питании, а также при введении аргинина или лейцина. Таким образом, субстраты, необходимые для синтеза белка, увеличивают освобождение гормонов, участвующих в регуляции белкового синтеза.

46.1.4. Действие инсулина

Исторически влияние инсулина на метаболизм углеводов привлекало наибольшее внимание. Этот гормон получил даже название гипогликемического фактора; инсулин, однако, влияет также на скорости ряда других процессов, не связанных с утилизацией глюкозы (см. ниже). Главными мишенями инсулина являются клетки мышц, печени и жировой ткани. Кроме того, инсулин оказывает влияние на ряд других клеток, например фибробласты и лимфоциты, и может также синергично с другими гормонами действовать на некоторые ткани (например, синергично с пролакти-ном (гл. 48) он действует на ткань молочной железы).

1638

V. БИОХИМИЯ ЭНДОКРИННЫХ ЖЕЛЕЗ

Рецепторы инсулина локализованы на поверхности клеток-мишеней; гормон проявляет свое действие, не проникая в клетку. Хотя в опытах in vitro показано, что специфические инсулинсвя-зывающие участки имеются в ядрах клеток печени крысы, вопрос о значении потенциальных внутриклеточных участков связывания инсулина требует дополнительных исследований.

Добавление инсулина in vitro к клеткам-мишеням приводит к ¦быстрому увеличению числа микроворсинок на поверхности клетки. Это происходит параллельно с увеличением поглощения клетками метаболитов, например уридина, лейцина и глюкозы. Такое действие инсулина становится наиболее заметным, когда величина клеточной поверхности оказывается лимитирующим фактором метаболизма, например в том случае, когда происходит слияние клеток.

Связывание инсулина со своими рецепторами характеризуется отрицательной кооперативностью, т. е. сродство рецепторов оказывается непостоянным, оно уменьшается с увеличением доли «занятых» рецепторов. Это явление обусловлено отчасти взаимодействием по типу «бок о бок» между самими рецепторами. Связывание инсулина с рецепторами клеток жировой ткани, печени, мышцы и лимфоидной ткани характеризуется феноменом насыщения, оно зависит от температуры и стереохимически высокоспецифично. Сродство проинсулина к мембранам жировых клеток в 20 раз меньше, чем инсулина, что согласуется со значительно меньшей биологической активностью прогормона.

Рецептор инсулина в мембранах печеночных и жировых клеток является, по-видимому, гликопротеидом (М 300 ООО), с которым ассоциированы липиды; последние влияют на доступность связывающих участков для гормона. Так, после обработки жировых клеток нейраминидазой происходит селективная утрата способности клеток к ответной реакции на инсулин; при этом транспорт глюкозы и липолитическое действие различных гормонов, например адреналина (разд. 45.1.1.3), изменяются незначительно. Если же клетки предварительно обработать фосфолипазами А или С, то наблюдается увеличение способности связывать инсулин. Трип-синизация жировых клеток разрушает инсулиновые рецепторы.

Имеющиеся в настоящее время данные свидетельствуют о том, что конформация молекулы инсулина имеет решающее значение для образования ннсулин-рецепторного комплекса. Связывающаяся с рецептором зона инсулина включает многие гидрофобные аминокислотные остатки В-цепи гормона, и, как полагают, связывание с рецептором осуществляется в результате гидрофобных взаимодействий и образования специфических водородных связей.

Микронитчатые компоненты трансмембранной цитоскелетной структуры (разд. 11.3.1) клеток-мишеней инсулина модулируют, по-видимому, связывание гормона, изменяя доступность рецептор-

46. ПОДЖЕЛУДОЧНАЯ ЖЕЛЕЗА

1639

ных участков. Это напоминает ту функцию рассматриваемых микронитчатых структур, которую они выполняют в образовании «шапочек» на поверхности лимфоцитов (гл. 32). Аутоантитела к локализованным на клеточной поверхности рецепторам инсулина были обнаружены в крови некоторых пациентов с крайне высокой резистентностью к действию вводимого инсулина. Эти аутоантитела тормозят связывание инсулина с его рецепторами.

Связывание инсулина с клетками-мишенями приводит к процессам, которые увеличивают скорость синтеза и накопления белков, а также веществ, являющихся резервуаром энергии, а именно-гликогена и липидов. Стимулирование инсулином синтеза макромолекул не связано с его влиянием на утилизацию глюкозы. Практически все клетки нуждаются в инсулине для осуществления транслокации предшественников запасаемых резервных веществ из внеклеточного во внутриклеточный комиартмент; следует, однако, отметить, что поглощение глюкозы клетками мозга не изменяется при недостатке инсулина (разд. 37.3.1).

В результате стимулирования связанной с мембраной сАМР-фосфодиэстеразы (которая снижает внутриклеточную [сАМР]) и, возможно, также с помощью других механизмов инсулин способен тормозить обычную ответную реакцию клеток на гормоны, действие которых связано с образованием сАМР.

В табл. 46.1 приведены некоторые метаболические эффекты инсулина, наблюдаемые на интактном организме.

Таблица 46.1

Изменения некоторых метаболических процессов в интактном организме при избытке или недостатке инсулина

Метаболический процесс

Избыток инсулина3

Недостаток инсулина3

Липогенез

Синтез белка

Синтез гликогена

Кетогенез (за счет жирных кислот)

Глюконеогенез (за счет аминокислот)

Гликогенолиз

Липолиз

а I скорость процесса увеличена; I скорость процесса уменьшена.

1640

V. БИОХИМИЯ ЭНДОКРИННЫХ ЖЕЛЕЗ

46.1.4.1. Влияние на метаболизм углеводов

Влияние инсулина на метаболизм углеводов уже обсуждалось выше (гл. 15). Гипергликемия и глюкозурия, наблюдаемые при недостаточной секреции инсулина, связаны с влиянием гормона иа транспорт глюкозы и ее использование тканями. Характер действия инсулина позволяет понять многообразие эффектов действия .инсулина, рассматриваемых ниже.

Как обсуждалось выше, инсулин ускоряет поступление ряда "Сахаров, особенно глюкозы, в клетки, где последняя быстро фосфорилируется. В результате происходят снижение концентрации глюкозы в крови и увеличение образования внутриклеточных гек-созофосфатов и образующихся из них продуктов, в том числе гликогена и продуктов гликолиза.

Инсулин оказывает также влияние на внутриклеточную утилизацию глюкозы (независимо от его влияния на транспорт глюкозы). Так, после введения инсулина активность специфической глюкокиназы печени повышается, а добавление инсулина in vitro к диафрагме крысы увеличивает в два раза активность гликогенсинтазы. Инсулин стимулирует активность фосфатазы гликогенсинтазы D, катализирующей превращение синтазы D в синтазу I; в результате обеспечивается образование гликогена в условиях повышенной внутриклеточной концентрации глюкозо-6-фосфата (гл. 15). В то же время инсулин может тормозить глюконеогенез, оказывая тормозящее действие на ферменты, участвующие в синтезе глюкозы из пирувата (гл. 15).

Причины рассмотренных выше различных видов внутриклеточного действия инсулина неизвестны. Поскольку предполагается, что гормон вряд ли проникает в клетку, наблюдаемые эффекты являются, возможно, следствием каскада процессов, описанных ранее для других полипептидных гормонов (гл. 41), начинающихся после связывания с плазматической мембраной клеток-мишеней, а также модуляции внутриклеточной концентрации сАМР.

46.1.4.2. Влияние на синтез белков и нуклеиновых кислот

Введение инсулина быстро увеличивает включение аминокислот в белки в печени и большинстве других тканей. Этот эффект можно наблюдать в опытах in vitro на диафрагме крысы в отсутствие глюкозы в среде. Транспорт аминокислот из внеклеточной среды во внутриклеточное пространство усиливается, одновременно увеличивается скорость синтеза мембранных белков (или белков, которые функционируют в процессах транспорта). Это действие инсулина блокируется ингибиторами синтеза белка. Сообщалось также об увеличении под действием инсулина сродства аминокислот к переносчикам аппарата мембранного транспорта.

46. ПОДЖЕЛУДОЧНАЯ ЖЕЛЕЗА

1641

Вторым путем действия инсулина на синтез белка является, по-видимому, стимулирование инициации синтеза пептидных цепей; это проявляется в увеличении способности рибосом транслировать мРНК. Кроме того, предполагается, что инсулин ускоряе

страница 103
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 152 153 154 155 156 157 158 159 160 161

Скачать книгу "Основы биохимии. Том 3" (10.5Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]

п»ї
Rambler's Top100 Химический каталог

Copyright © 2009
(23.08.2019)