Биологический каталог




Основы биохимии. Том 3

Автор А.Уайт, Ф.Хендлер, Э.Смит, Р.Хилл, И.Леман

йствием этих стероидов на лимфоидную ткань, которая подвергается инволюции. Именно этот эффект лежит в основе депрессивного действия 11-оксигенированных кортикостероидов на иммунные процессы. В результате гипофункции коркового слоя надпочечников могут возникнуть гипертрофия лимфоидной ткани и лимфоцитоз.

Эритропоэтическое действие кортикостероидов является результатом стимулирующего влияния этих гормонов на костный мозг.

45.2.6.6. Секреторное действие

11-Оксигенированные кортикостероиды усиливают секрецию НС1 и пепсиногена слизистой желудка и трипсиногена поджелудочной железой. Эти эффекты могут быть причиной появления язвенных поражений желудочно-кишечного тракта при продолжительной стероидной терапии. Пернициозная анемия при болезни Аддисона связана с гипосекрецией желудка (разд. 32.5).

45.2.6.7. Влияние иа воспалительные и аллергические процессы

Кортизол и некоторые синтетические стероиды предотвращают (рис. 45.6) развитие воспалительных явлений в ответ на действие физических, химических или бактериальных факторов; это обусловлено частично торможением освобождения арахндоновой кислоты из клеточных фосфоглицеридов; в результате ограничивается образование простагландинов, стимулирующих воспалительный процесс (гл. 19). Эти стероиды тормозят также приток полиморфно-ядерных лейкоцитов к воспаленной ткани и уменьшают локальное разрушение фибробластов, сильно выраженное в отсутствие гормонов. «Противовоспалительные» стероиды уменьшают экскрецию с мочой оксипролина и синтез коллагена, что связано с торможением активности пролилгидроксилазы (разд. 13.6.4) и снижением синтеза «новой» гидроксилазы. Эти данные позволяют понять пути

45. НАДПОЧЕЧНИКИ

1623

действия кортикостероидов на соединительную ткань, а также причины атрофии кожи, наблюдаемой при продолжительном местном применении этих стероидов.

Некоторые стероиды, например кортизол, очень эффективно тормозят проявления повышенной реактивности, в частности при •анафилактическом шоке. Это послужило основанием для применения кортикостероидов в клинике при болезнях мезенхимальной •ткани, при гиперчувствительности, а также при острых воспалительных и аллергических заболеваниях глаз и кожи.

45.2.6.8. Корковый слой надпочечников и устойчивость к повреждающим факторам

У пациентов с недостаточностью коркового слоя надпочечников затруднено поддержание гомеостаза при действии повреждающих факторов. У них значительно понижена устойчивость к геморрагии, физической травме, инфекционным агентам, сенсибилизирующим антигенам или вредным химикалиям; у адреналэктомированных животных эти факторы могут вызвать фатальные последствия. Как указывалось выше, наблюдается также значительное повышение чувствительности к инсулину и к некоторым другим гормонам, например тироксину. Большое разнообразие возможных повреждающих факторов значительно увеличивает потребность организма в кортикостероидах. У адреналэктомированных животных повышение устойчивости по отношению к повреждающим факторам может быть достигнуто путем введения кортикостероидов.

С помощью кортикостероидов можно длительное время сохранять жизнь адреналэктомированным животным (а также людям). Это позволило показать, что частичная или даже полная адренал-эктомия (или гипофизэктомия) дает в ряде случаев положительные результаты при злокачественной гипертонии, а также при карциноме грудной железы и предстательной железы.

45.2.7. Механизм действия кортикостероидов

Поскольку при инъекции кортикостероидов наблюдаются весьма различные эффекты, возникает вопрос, какие ответные реакции являются первичными и какие вторичными (непрямыми). Первичные эффекты, под которыми понимают первоначальные биохимические изменения, наступающие при введении гормона, должны являться следствием взаимодействия стероида со специфическими рецепторами в тканях-мишенях (разд. 41.13). Кортикостероиды быстро проникают в клетки и связываются со специфическими рецепторами, находящимися в цитозоле клеток различных тканей, в том числе печени, почки, мышцы, кости, ьожи, жировой и лим-фоидной тканей.

1624

V. БИОХИМИЯ ЭНДОКРИННЫХ ЖЕЛЕЗ

В печени имеются по крайней мере три растворимых белка, которые связывают кортикостероиды. Один из этих цитозольных белков идентичен сывороточному транскортину, называемому также кортикостероидсвязывающим глобулином (разд. 45.2.4). Этот белок синтезируется в печени и секретируется в плазму. Другой цитозольный белок, связывающий природные кортикостероиды, называют ?-белком; он дает перекрестную иммунологическую реакцию с сывороточным транскортином. Неясно, однако, является ли А-белок промежуточным продуктом биосинтеза или деградации транскортина или же он имеет другое происхождение.

Оба рассмотренных белка—-транскортин и А-белок — связывают только природные кортикостероиды, такие, например, как кор-тикостерон и гидрокортизон, но не биологически активные синтетические аналоги гормонов. Третий же белок цитозоля печени связывает не только секретируемые кортикостероиды; он обладает также очень высоким сродством к активным синтетическим аналогам. Этот третий белок был назван рецептором кортикостероид-ных гормонов или G-белком (G — для обозначения глюкокорти-коидов, см. ниже); он является медиатором действия кортикостероидов. G-белок лабилен, однако стабилизируется при связывании кортикостероидов; комплекс белок — стероид способен связываться с ДНК- Этот рецепторный белок проявляет, следовательно, свойства, подобные тем, которые характерны для рецепторов других стероидных гормонов (разд. 44.1.4). Связывание комплекса стероид — рецептор с ядерной ДНК приводит к увеличению скорости синтеза мРНК; действие стероида направлено на ускорение транскрипции специфических генов. Эти гены кодируют специфические ферменты, например триптофан-2,3-диоксигеназу (разд. 23.2.15) и тирозинаминотрансферазу (разд. 23.2.11); известно, что скорость синтеза этих ферментов в печени увеличивается после введения активных кортикостероидов.

Рецепторы, специфичные для альдостерона, были обнаружены в почках крысы и мочевом пузыре жабы. Альдостерон, подобно другим стероидным гормонам, локализуется после связывания с рецептором в ядре клетки; затем происходит ускорение синтеза нуклеиновых кислот и белков. В почке крысы альдостерон увеличивает синтез рибосомальной РНК за счет човышения активности РНК-полимеразы I (гл. 26); при этом возрастает относительная активность РНК-полимеразы I (по сравнению с РНК-полимеразой II). Гормон стимулирует синтез рибосомальной РНК на уровне транскрипции; в результате увеличивается число активных рибосом и мРНК- Рассмотренные эффекты, вызываемые альдостеро-ном, сопровождаются увеличением активного транспорта Na+.

Эти данные по механизму действия альдостерона сходны с теми, которые характерны для других стероидных гормонов, а именно начальной стадией в экспрессии гормональной функции

45. НАДПОЧЕЧНИКИ

1625

является накопление специфических мРНК- В мочевом пузыре жабы среди синтезируемых белков появляется белок, специфически индуцируемый альдостероном; этот белок, вероятно, участвует в транспорте Na+ через эпителиальную мембрану; весьма возможно, что в почках млекопитающих альдостерон индуцирует синтез подобного белка, что приводит к увеличению канальцевой реабсорбции Na+ (разд. 35.2).

В опытах, в которых крысам вводили кортикостерон — главный кортикостероид животных данного вида, было обнаружено пять печеночных глюкокортикоидсвязывающих белков. Одним из этих белков является лигандин (разд. 22.1.4); он находится в высокой концентрации в цитозоле печени; помимо кортикостерона этот белок связывает ряд производных кортикостероидов. Второй корти-костеронсвязывающий белок является, по-видимому, главным рецептором; об этом свидетельствуют специфичность связывания и участие в транспорте стероида в ядро. Третий печеночный цито-зольный кортикостеронсвязывающий белок, вероятно, идентичен транскортину (см. выше).

Характер действия кортикостероидов на многие ткани-мишени (о действии на печень см. выше) свидетельствует о наличии в клетках этих тканей рецепторов гормонов. Они были обнаружены в различных тканях крысы (за исключением матки, предстательной железы, семенных пузырьков, тощей кишки, жировой ткани и мочевого пузыря). У кролика, однако, последние три ткани, по-видимому, имеют цитоплазматические рецепторы кортикостероидов. Интересно отметить, что в мозге обнаружено значительное количество рецепторов гормона; они, вероятно, участвуют в регуляции кортикостероидами (по механизму отрицательной обратной связи) освобождения кортикотропин-регуляторного гормона (гл. 41), который в свою очередь модулирует секрецию гипофизом адренокортикотропина (гл. 48)—регулятора продукции кортикостероидов. Весьма возможно, что начальным этапом при функционировании механизма отрицательной обратной связи является взаимодействие кортикостероидов с белковым рецептором в мозге, подобно тому как это происходит в других тканях-мишенях, например в печени.

В тех случаях, когда кортикостероиды оказывают тормозящее действие на клетки-мишени (например, на лимфоидные клетки), начальной стадией действия гормона является торможение транспорта различных метаболитов, в том числе глюкозы, аминокислот и К+; далее происходит снижение синтеза АТР, белков и нуклеиновых кислот и торможение активности некоторых ферментов, например ядерной ДНК-зависимой РНК-полимеразы. Следует, однако, отметить, что при инкубации тимоцитов in vitro в среде с мощным кортикостероидом наблюдается повышение поглощения Са2+, коррелирующее во времени с лизисом клеток. Подобный

Отсутствующий фермент

17-Гидрокеилаза

Стероиды, количество которых в моче увеличивается

Гормоны, образование которых снижается

Соединения, появляющиеся в избыточных

количествах

Признаки недостатка фермента

Все стероидные Липиды в над- Недостаточность гормоны почечниках коры надпочечни-

ков

ДбЗр-Стеронды Кортнкостероиды; Дегидроизо-альдостерон андростерон

Потеря соли; у мужчин — призна кн евнухоидизма; у женщин — не резко выраженный внрнлизм

Прегнаидиол; Андрогены; эстро-

страница 100
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 147 148 149 150 151 152 153 154 155 156 157 158 159 160 161

Скачать книгу "Основы биохимии. Том 3" (10.5Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]

п»ї
Rambler's Top100 Химический каталог

Copyright © 2009
(12.11.2019)