Биологический каталог




Основы биохимии. Том 2

Автор А.Уайт, Ф.Хендлер, Э.Смит, Р.Хилл, И.Леман

ин) —^-.глицин.

918

III. метаболизм

холин

метионин

S-аОенозилметионин

vjjjj^ бетаинальЭегиЗ

бетаин

гомоцистеин +¦ п^-метил-Нгфолат Эиметилглицин

креатин, Б-аоенозилгомоцийтеин

холин и т.Э.

N5,10- метилен-Н.-фолат^монометилГлИЦЯ1

/»л ^_пйровинограЭна^

2 кислота

¦ серии ¦

(?

глицин

Рис. 22.1. Некоторые аспекты метаболизма метильных групп. Н4-фолат — тетрагид-

рофолиевая кислота.

Конечная судьба Q-единиц у животных не вполне ясна. При введении животному метионина или саркозина, меченных 14С по •метальным группам, изотоп попадает в ожидаемые положения рассмотренных выше соединений. Однако значительная доля введенного изотопа появляется также в виде 14С02 — это окончательный .вид меченого углерода: лишь небольшое количество его выделяется с мочой в составе креатинина, Ы'-метилникотинамада и т. д. В метаболизме животного не обнаружена реакция, в результате которой происходит прямое превращение углерода Ci-произ-водного тетрагидрофолиевой кислоты в двуокись углерода, однако у других организмов это главный путь метаболизма Срединиц. Наиболее вероятный путь окисления Ci-единиц в С02 — рекомбинация N5- 10-метилентетрагидрофолиевой кислоты с глицином, приводящая к образованию серина (разд. 21.4.2.6), который далее при действии сериндегидратазы (разд. 23.2.5) превращается в пирови-ноградную кислоту. При окислении пировиноградной кислоты в цикле лимонной кислоты из углерода, ранее входившего в состав Ci-пула, образуется С02. Некоторые рассмотренные процессы приведены на рис. 22.1, а также на рис. 21.2.

22.4. Синтез порфиринов

Структурные особенности порфиринов и функции некоторых специфических классов порфиринов в процессах биологического окисления рассмотрены в гл. 12.

22. метаболизм аминокислот. III

919

Сведения о реакциях биосинтеза порфиринов были первоначально получены в исследованиях, в которых следили за синтезом меченного изотопами протопорфирина гемоглобина либо после введения экспериментальным животным (а также людям) меченого глицина, либо в опытах in vitro путем инкубации содержащих ядра эритроцитов (кур или уток) или их гемолизатов с меченным изотопом глицином.

22.4.1. Синтез протопорфирина

Первая стадия в последовательности реакций, ведущих .к синтезу протопорфирина, непосредственного предшественника гема, катализируется ?-аминолевулинат-синтазой. Очищенный фермент {?? 3+5-105) из печени крысы абсолютно специфичен к субстратам — глицину и сукцинил-СоА; кофакторами его являются пири-доксаль-5'-фосфат и Mg2+ (рис. 22.2). Глицин реагирует со связанным с ферментом кофактором, образуя шиффово основание; в результате стабилизации анионом ?-углеродный атом глицина становится более сильным нуклеофилом. Далее следует нуклео-фильная атака на сукцинил-СоА и образуется связанная с ферментом и-амино^-кетоадипиновая кислота; при декарбоксилировании последней образуется ?-аминолевулиновая кислота.

Как ?-аминолевулинат-синтаза, так и ?-аминолевулинат-дегид-ратиза (см. ниже) являются регулируемыми ферментами; они ин-гибируются гемом, гемоглобином и другими гемопротеидами. б-Аминолевулинат-синтаза, катализирующая первую реакцию рассматриваемого лути, является ферментом, определяющим скорость всего процесса; она сама претерпевает быструю деградацию, период ее полураспада (в печени млекопитающих) около 1 ч. После введения аллилизопропнлацетамида количество этого фермента в печени может увеличиться почти в 50 раз; это приводит к экспериментальной порфирии, которая напоминает заболевание человека — острую перемежающуюся порфирию (гл. 32). У таких больных активность фермента повышена; заболевание наследуется по аутосомному рецессивному типу.

Имеются данные о том, что некоторые лекарственные препараты и гормоны, особенно метаболиты стероидных гормонов с избирательно насыщенным кольцом А (гл. 45), также индуцируют синтез печеночной ?-амннолевулинат-синтазы.

Репрессорное действие гема на синтез фермента проявляется, по-видимому, либо на посттранскрипционной стадии, либо иа стадии транскрипции.

У растений ?-аминолсвулиновая кислота образуется пе из глицина исукцинил-СоА, а из глутаминовой кислоты; при этом используется целиком се 5-углерод-ный скелет. Имеются данные, что промежуточным продуктом является а-кетоглутарат, образующийся из глутамата в результате переаминирования. Гипотетиче-

920

III. МЕТАБОЛИЗМ

C-H

Е+рн2с^д. он

? ? + H2N—СН2—СООН

пириЭоксаль- \ — QH

5-фосфагп

н—c=n—сн2—соо-он

J5

h-c-n—сн,—соо-

он

сн3

шиффово основание,, связанжэе с ферментом

N сня

/с-

? ?

?

?—c=n—сн—соо-

ХРН.

(сн2)2

s+c=o-.-Mg2T ?—ciPc—?-

У г

-рн,с

о ii

с-

^№2сХон

XX

СоА

сукцинил-СоА

?

с-^он I

сн, I

сн.

-рн,с.

?" СН,

с=о I

сн, I

??2

У-аминолевцлинова»; кислота

Рис. 22.2. Предполагаемый механизм действия б-аминолевулинат-синтазы. В качестве катиона указан Mg2+; однако вместо него могут функционировать также Мп2+ и Со2+ (эти катионы менее активны). Благодаря участию в реакции катионов нуклеофильная атака полуацетали становится более эффективной, что ускоряет образование шиффова основания с глицином; катионы могут также активировать последующую конденсацию либо путем увеличения положительного характера карбонильной группы тиоэфира сукцинил-СоА, либо путем экранирования отрицательного заряда атакующего нуклеофила. Образование б-аминолевулиновой кислоты завершается на стадии ее освобождения из связи с ферментом. ? — эте-рифицированный ортофосфат.

22. МЕТАБОЛИЗМ АМИНОКИСЛОТ. Ill

921

ский иитермедиат между а-кетоглутэратом и 6-аминолевулинатом,— а именно ?,?-диоксовалерат, из которого при переаминировании мог бы образоваться рассматриваемый продукт, до настоящего времени не идентифицирован.

В реакции, катализируемой Ь-аминолевулинат-дегидратазой, при конденсации двух молекул б-аминолевулината образуется пор-фобилиноген. Фермент из печени быка был получен в кристаллическом виде; его ? 290 ООО, он состоит из восьми идентичных поли-поптидных субъединиц; он тормозится по принципу обратной связи гемом и упомянутыми выше гемсодержащими соединениями.

г

соон I

сн, I

CHj,

?—КН2 + 0==р

сн,

I

??,

I

соон I

сн,

?

-?,?

и

соон I

сн,

? -

сн.

соон

? —

сн, I

??,

I

н

?

?--?+

I ir

COOH

соон j 1 сн»

сн. ?»

Q —с

I —^_ I

r

COOH

CH,. H—с—

? —

NH,

N

I

?

n2c

CH, I 2 NH,

II

COOH I

04

CH,

I z

—C-OH I

CH,

/ 2

NH,

ir

COOH I .

соон сн:

I

I II

COOH

I

COOH CH.,

? ? -

CH2 CH,

I I 2 с-с

II II

С. /СН

CH^N^ I I NH2 ?

порфобилИНогеН

Рис. 22.3. Механизм конденсации двух молекул ?-аминолевулииовой кислоты, приводящей к образованию порфобилиногеиа; ?—??2 обозначает дегидратазу б-аминолевулината и ее функциональную аминогруппу; I н II обозначают молекулы <5-амииолевулиновой кислоты, участвующие в реакции конденсации (см. текст).

25—1358

922

III. МЕТАБОЛИЗМ

Механизм катализируемого дегидратазой образования порфобили-ногена приведен на рис. 22.3. Одна молекула ?-левулината образует шиффово основание с ферментом; затем следует нуклеофильная атака образовавшимся промежуточным анионом карбонильного углерода второй молекулы ?-аминолевулината. При альдольной 'Конденсации выделяется молекула воды, и свободная аминогруппа второй молекулы субстрата вытесняет аминогруппу фермента путем транс-реакции Шиффа; в результате образуется порфобилино-ген.

22.4.1.1. Превращение порфобилииогеиа в протопорфирин

Путь превращения порфобилиногена в протопорфирин и процесс синтеза гема приведены на рис. 22.4. Поскольку в синтезе порфирина используются четыре молекулы порфобилиногена, все азоты порфирина имеют своим источником глицин. Исследования с применением изотопов показали, что в синтезе каждого порфи-ринового ядра используется восемь метиленовых углеродных атомов глицина. Из числа этих восьми атомов углерода четыре занимают положение 2 в каждом из пиррольных колец, т. е. они находятся в кольце рядом с атомом азота, другие четыре атома оказываются в метеновых мостиках между кольцами. Остальные 26 углеродных атомов порфиринового ядра поступают из сукцн-нил-СоА.

Ферментные препараты, использующие порфобилиноген для синтеза порфирина, были выделены из растений, микроорганизмов и тканей животных. Синтез гема и хлорофилла осуществляется по общему пути, ведущему к образованию протопорфирина IX (рис. 22.4). Внедрение в последний железа, приводящее к образованию гема, катализируется феррохелатазой. У растений наряду с синтезом гема в протопорфирин IX внедряется магний, образуя магиийпротопорфирин, который в пластидах превращается в хлорофилл.

Синтез протопорфирина начинается с конденсации четырех молекул порфобилиногена, катализируемой порфобилиноген-дезами-назой; при этом постулируется образование промежуточного соединения— полипиррилметана, который превращается в уропор-фирнноген I. Этот бесцветный хромоген может либо претерпевать аутоокисление, образуя один из мочевых пигментов — уропорфн-рин I (рис. 22.4), либо декарбоксилироваться, образуя копропор-фириноген I, который в свою очередь может окисляться в копро-порфирин I. Возможен также другой путь превращений полипиррилметана; в присутствии изомеразы может образоваться уропор-фирииоген III, который сходным образом может превратиться в уропорфирин III, копропорфириноген III или копропорфирин III. Копропорфириноген III в результате окисления и декарбоксили-

22. .МЕТАБОЛИЗМ АМИНОКИСЛОТ. Ill

923

соон

?

ноос сн, нгс сн2

?? порфооилиногея

I порфабилиноген-J Йсэаминаза

«опропорфирин 1U кспропорфирмноген 111 копропорфириноген I гюпропорсрир I

оксидаэа

Тратопорфирин Ш [???) гем

Рис. 22.4. Путь синтеза гема и других порфирннов нз порфобилиногена. А — уксусная кислота; ? — пропионовая кислота; ? — метил; V — внннл.

25*

924

III. МЕТАБОЛИЗМ

рования может превратиться в протопорфирин III (IX). Ферменты, выделенные из печени быка, синтезируют преимущественно порфирипы III серии.

При синтезе тема внедрение железа происходит после з

страница 78
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126

Скачать книгу "Основы биохимии. Том 2" (8.40Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]

п»ї
Rambler's Top100 Химический каталог

Copyright © 2009
(23.08.2019)