|
|
Основы биохимии. Том 2тканях. Первоначальной стадией является фосфорилирование, сопровождаемое лиазной реакцией. Mg2+ сфинганин + АТР -*- сфинганин-1 -фосфат -f- ADP киназа пиридоксальфосфат сфинганин-1-фосфат--*- пальмитальдегид-f-этаноламин-1-фосфат В мозге этаноламин (или его фосфат) может служить источником для непосредственного синтеза холина (разд. 18.1.2) или может быть повторно использован для образования фосфатидилэтаноламина (разд. 18.1.2). 18.3. Метаболизм стеринов и его контроль Данная глава будет посвящена в основном метаболизму холестерина— стерина, наиболее часто встречающегося в животных тканях. Другие родственные соединения будут упоминаться лишь эпизодически. Стероидные гормоны будут рассмотрены в гл. 44 и 45. 18.3.1. Источники холестерина организма 18.3.1.1. Пища Холестерин присутствует во всех животных и некоторых растительных тканях; следовательно, все животные получают этот стерин с пищей. Всасывание его из просвета кишечника улучшается в 18. МЕТАБОЛИЗМ ЛИПИДОВ. II 799 присутствии солей желчных кислот; из всех поступающих в организм с пищей стеринов только холестерин всасывается в лимфатические сосуды кишечника, а оттуда поступает в грудной проток. При всасывании основная часть его этерифицируется жирными кислотами и появляется в хиломикронах лимфы в виде эфиров холестерина. Всасывание стеринов из кишечника было рассмотрено ранее (разд. 17.2.1). Два продукта, образующиеся в кишечнике под действием бактерий из холестерина, а именно 5а-холе-стан^-ол (см. ниже) и копростанол ^-холестан-Зр-ол) (см. ниже) слабо всасываются из желудочно-кишечного тракта и обнаруживаются преимущественно в кале. 18.3.1.2. Биосинтез холестерина Все углеродные атомы эндогенного холестерина берут начало из ацетил-СоА. Ферменты синтеза холестерина связаны с цитоплаз-матическими частицами (микросомами) и водорастворимыми белками плазмы. Однако синтез холестерина зависит от кофактора, (или кофакторов), присутствующих в надосадочной жидкости, полученной после осаждения микросом. Первоначальная реакция заключается в образовании 3-окси-З-метилглутарил-СоА; это соединение образуется обычно из 3 молекул ацетил-СоА, как описано выше (разд. 17.10.3). 3-Окси-З-метилглутарил-СоА является непосредственным предшественником мевалоновой кислоты, образующейся в реакции, катализируемой NADPH-зависимым сульфгидрилсодержащим ферментом 3-окси-З-метилглутарил-СоА-редуктазой. Реакция включает восстановление этерифицированной карбоксильной группы ок-симетилглутарил-СоА в связанном с ферментом субстрате в две стадии (рис. 18.4); на этом этапе может проявляться действие факторов, интенсифицирующих синтез холестерина (разд. 18.3.2). В гл. 17 было рассмотрено (разд. 17.10.3) расщепление окси-метилглутарил-СоА до ацетоацетата и ацетил-СоА. Печени голодающих животных, где образуется мало холестерина, свойственна низкая активность оксиметилглутарил-СоА-редуктазы. Это могло бы привести к относительному ускорению реакции расщепления холестерина и, следовательно, к усилению кетогенеза при голодании (разд. 17.10.4). Биосинтез стеринов происходит путем конденсации шести пя-тиуглеродных единиц, каждая из которых получается из мевалона-та. Последовательность реакций между мевалонатом и скваленом (предшественником стеринов) показана на рис. 18.4. Мевалоновая кислота фосфорилируется при помощи АТР в двух последовательных реакциях, катализируемых двумя различными ферментами с последовательным образованием 5-фосфо- и 5-пирофосфомевало-ната. Н3С. ОН О „ \ / II \ / \ / \ сн2 СМ, S н3с SCoA , Зокси-З-мегпипглугпарил-СоА ® сн, сн, он ©^ADP 3,5-Эиокси-3-мегт1илвалериановая кислота (мевалоновая кислота) н3с он о,с \/ сн2 АТГ"« , "\/\/Ч ~®\?? сн2 сн2 о© О СН, СН, OfPP то н,с но .с с сн. о© й-фосфемецалоновая нислогпа сн, о' сн2 5- пирофосфо мева лоновая нислогпа АТГ Mg" сн DRP о@ CH, ?> ? ? JPP с сн, ЛГУ V / ^ ?? «•¦сн, (с ?(??) ? ? изопенгпенилпирофосфагп сн3 сн ?^?) 3,3-Виметилэллилпиро -фосфат (DPP) о@ О© V \ ГероНИЛПИрофосфат ? ? ??? ? ? фарнеаилпирофосфвт нч .?+' ^????) грескваленпирофосфат © ^NaDPH + ?» nadp* + ??, скеален Рис. 18.4. Последовательность реакции от 3-окси-З-метилглутарил-СоА до сквалена. ? — фосфат, РР — пирофосфат, ??? — изопентенилпирофосфат, DPP — диме-тилаллилпирофосфат. Ферменты, катализирующие приведенные выше реакции, обозначены цифрами в кружочках: / — 3-окси-З-метилглутарил-СоА-редуктаза; 2 — мевалонаткиназа; 3 — фосфомевалонаткиназа; 4 — пирофосфомевалонат-де-карбоксилаза; 5 — изопентенилпирофосфатизомераза; 6 — геранилпирофосфатсин-таза; 7 — фарнезилпирофосфатсинтаза; 8 — прескваленсинтаза; 9 — скваленсин- таза. 18. МЕТАБОЛИЗМ ЛИПИДОВ. Il 801 Последний при участии АТР в качестве кофактора превращается в изопентенилпирофосфат путем элиминирования карбоксильной и 3-гидроксидной групп. АТР, как полагают, действует здесь как нуклеофил, атакуя гидроксидную группу в положении 3, с вытеснением ADP и Pi. Изопентенилпирофосфат быстро изомеризует-ся в диметилаллилпирофосфат путем присоединения протона к концевой метиленовой углеродной группе, присоединенной двойной, связью, с последующим удалением протона от С-2. Эти два изомера являются ключевыми веществами в синтезе полиизопренои-дов и служат основой для последующих реакций, в том числе реакций с образованием углерод-углеродной связи в биосинтезе стеринов. Диметилаллилпирофосфат благодаря наличию двойной связи и этерификации сильной кислотой является электрофильньш реагентом, в то время как изопентенилпирофосфат с терминально присоединенной двойной связью метиленовой группой является нуклеофильным реагентом. Эти два соединения, таким образомг идеально подходят для конденсации друг с другом с образованием геранилпирофосфата. Повторение этой реакции между геранил-пирофосфатом и другой молекулой изопентенилпирофосфата приводит к образованию фарнезилпирофосфата. В отсутствие какого-либо кофактора, за исключением Mg2+, две молекулы фернезилпирофосфата конденсируются микросомальны-ми ферментами до прескваленпирофосфата, что сопровождается' потерей одного атома ? от С-1 одной из двух молекул фарнезилпирофосфата. Прескваленпирофосфат, который содержит три. асимметрических центра при трех углеродных атомах циклопро-панового кольца, подвергается перегруппировке и восстанавливается с помощью NADP в качестве кофермента до симметричного Сзо-терпена — сквалена. Атом Н, утраченный в предыдущей реакции, теперь присоединяется путем непосредственного переноса от NADPH. Сквален переходит в тетрациклическую стероидную конфигу-' рацию в соответствии с последовательностью реакций, приведенных на рис. 18.5. Фермент сквален-эпоксидаза катализирует превращение сквалена в 2,3-оксид, при этом используется кислород от «активированного молекулярного кислорода» неизвестной природы. Оксид затем подвергается анаэробной циклизации, катализируемой скваленоксид-циклазой, до ланостерина. Эта ферментная-система в печени осуществляет исключительно циклизацию сква-леноксида до ланостерина. Это указывает на то, что у других форм,, включая растения, образование иных тетрациклических тритерпе-нов и стеринов осуществляется другими циклизующими системами. Установлено, что циклизация сквален-2,3-оксида начинается с атаки протона на оксидное кольцо и сопровождается соответствующими электронными сдвигами, приводящими к замыканиям колец (рис. 18.5) и образованию переходного карбониевого иона прш 802 III. МЕТАБОЛИЗМ Рис. 18.5. Постулированный механизм превращения сквалена в ланостерин. С-20. Ланостерин может быть получен из скваленоксида путем ряда согласованных перемещений водорода и метильной группы и элиминирования протона из положения С-9. Превращение ланостерина в холестерин (рис. 18.6) включает удаление трех метильных групп, насыщение двойной связи в боковой цепи и сдвиг двойной связи ланостерина из положения 8,9 в положение 5,6. Насыщение двойной связи, первоначально присутствующей в боковой цепи ланостерина, может происходить на любой стадии превращения ланостерина в холестерин. Так, 24,25-ди-гидроланостерин всегда присутствует в ланостерине, выделяемом Животных источников. Удаление трех метильных групп является окислительным процессом, так как углеродные атомы появляются в виде С02; это показывает, что метальные группы в ланостерине, связанные с С-14 и С-4, сначала окисляются до карбоксильных групп и затем удаляются в результате процесса декарбоксилирования. Рис. 18.6. Два теоретически возможных пути превращения ланостерина в холестерин, предложенные на основе имеющихся данных. Более доказанным можно считать путь через 7-дегидрохолестерин, хотя оба пути, а также и другие возможньь Промежуточные продукты рассмотрены подробно ранее в этом разделе. 804 III. МЕТАБОЛИЗМ Сначала удаляется метильная группа при С-14, что приводит к образованию или 14-норланоста-8(9),14,24-триен-Зр-ола (из ланостерина), или 14-нор-24,25-ди-гидрохоланоста-8(9),14-диен-Зр-ола, что связано с удалением не только метильной группы, соединенной с С-14, но также и 15а-водородного атома. 14,15-Двойная связь в 14-норланостатриеноле и диеноле, вероятно, восстанавливается очень быстро, поскольку эти соединения из природных источников получены не были; синтетические соединения быстро превращаются в холестерин. Удалению 4,4-ге/«-диметильных групп предшествует окисление 3-ОН-группы до кетогруппы; первой удаляется 4а-метильная группа, что сопровождается восстановлением 3-кетоинтермедиата до З-Э-ола с одновременной перегруппировкой метильных групп из первоначального 4|3-положения в конфигурацию 4а. Последняя реакция иногда может сопровождаться сдвигом двойной связи из положения 8,9 в положение 7,8, чем объясняется факт выделения радиоактивного 4а-метил-А7-холестен-Зр-ола из кожи, печени и тонкого кишечника крыс после инъекции 14С-меченого ацетата и присутствие 4а-метил-А8-холестен-Зр-ола в опу> холях препуциальиых желез у мышей. Удалению остающейся метильной группы |
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 |
Скачать книгу "Основы биохимии. Том 2" (8.40Mb) |
[каталог] [статьи] [доска объявлений] [обратная связь] |