Биологический каталог




Основы биохимии. Том 2

Автор А.Уайт, Ф.Хендлер, Э.Смит, Р.Хилл, И.Леман

ы и к системе [АТР]/[AMP]. Относительно небольшие изменения в [NAD ] или [АТР] вызывают относительно большие изменения в [NADH] или [AMP] соответственно и потому приводят к значительному ингибированию или стимуляции гликолиза, глюконеогенеза и синтеза жирных кислот. В стационарном состоянии в нормальной печени преобладает восстановленная форма NADP. Такое отличие от системы NAD/NADH объясняется влиянием концентрации С02 на равновесие реакции, катализируемой малик-ферментом. Рассмотрим те две реакции, которые включают пиридинуклеотиды и пируват (последний участвует в обеих реакциях) , а именно лактатдегидрогеназную реакцию и реакцию, катализируемую малик-ферментом.

[лактат] [NAD+] [пируват] =-щщ-. К,,

[малат] [NADP+] [пируват] = [со2| [NADPHI -?·'

[NAD+]/[NADH] К2 [малат]

[NADP+]/[NADPH| ~ Кг [лактат] [С02] ~УУ U "

Поскольку [NAD+]/[NADH] = 1000, [NADP+]/[NADPH] = 0,01.

7. Второй ряд контрольных механизмов основывается на количествах присутствующих ферментов. В принципе, как отмечалось ранее в этой главе, ферментный набор печени меняется при рождении от такового у органа, адаптированного к достаточному снабжению углеводами и лнпидами, которое обеспечивается плацентой, и получающего энергию путем окисления этого постоянно поступающего топливного материала, к набору ферментов необходимого для установления гомеостаза за счет глюкозы крови. Принципиальные изменения заключаются в появлении глюкозо-6-фос-фатазы, фруктозо-1,6-дифосфатазы, фосфоенолпируваткарбоксики-назы и различных аминотрансфераз (гл. 21) в цитозоле. Во время переходного периода несколько дней после рождения, необходимого для развития этих ферментов в печени, наблюдается критическая зависимость от соответствующего потребности притока углеводов извне.

.598

III. МЕТАБОЛИЗМ

14.7.1. Регуляция гликолиза и глюконеогенеза в условиях голодания

В отсутствие притока углеводов с пищей за счет депонированного в печени гликогена лишь несколько часов может обеспечиваться поддержание адекватной концентрации глюкозы в крови. После этого поступление глюкозы в кровь становится зависимым от глюконеогенеза и включаются внутренние контрольные механизмы, рассмотренные выше. Однако наряду с этим процессы глюконеогенеза и гликолиза находятся и под эндокринным контролем, который определяет количественное содержание отдельных ключевых •ферментов. Во время продолжительного голодания наблюдается усиленная секреция глюкокортикоидных гормонов коры надпочечников (гл. 45); эти гормоны усиливают печеночный синтез фос-фоенолпируваткарбокснкиназы, глюкозо-6-фосфатазы (концентрация которой в этих случаях может превышать норму в 5 раз) н аминотрансфераз (гл. 21). Последние, во-первых, делают возможным увеличение скорости превращения глюконеогенных аминокислот (гл. 23) в такие формы, которые могут поступать в глюко-неогенный поток (пируват, ?-кетоглутарат и оксалоацетат), и, во-вторых, приводят к возрастанию концентрации аланина в печени, что необходимо для ингибирования пируваткиназы. Отметим, что все это те ферменты, которые появляются в периоде, следующем за рождением, и все они могут быть индуцированы прежде времени введением гормонов коры надпочечников.

При голодании секретируются также адреналин (гл. 45) и глю-кагон (гл. 46). Эти гормоны стимулируют образование сАМР с последующим фосфорилированием и инактивацией пируватдегид-рогеназы (разд. 12.2.4). Таким образом, в то время как отношение активного к инактивнрованному ферменту в нормальной почке и печени составляет ~2, при голодании оно может достигать таких низких значений, как 0,2. Благодаря тому что эти же гормоны значительно усиливают лнполиз нейтральных триацилглицеринов в жировой ткани с освобождением жирных кислот в кровяное русло, обеспечивается поступление топлива для печени равно, как и приток ацетил-СоА для активации пируваткарбоксилазы. Одновременно в печени примерно до 20% убывает активность глюкоки-назы по сравнению с таковой у получавшего корм животного и таким образом сводится к минимуму конкуренция между печенью и другими тканями за глюкозу, которую печень отдает в кровяное русло.

8. Главными источниками углерода для глюконеогенеза служат аминокислоты. В ходе продолжительного голодания мужчины (масса тела 70 кг) такое большое количество белка как 5 кг может расщепиться и быть использованным в качестве источника энергии, эквивалентного 20 000 ккал. Как показано на рис. 14.1,

14. МЕТАБОЛИЗМ УГЛЕВОДОВ. I

599

места входа углерода аминокислот в глюконеогенез находятся в цикле лимонной кислоты. Специфические реакции, благодаря которым отдельные аминокислоты, иные, чем аланин, аспарагиновая и глутаминовая, превращаются в предшественников цикла лимонной кислоты, рассмотрены в гл. 23.

9. Адаптация к богатым углеводами рационам по своему характеру противоположна адаптации к голоданию. Печени крыс, получавших диету, содержавшую 75% сахарозы и очень мало жира, характеризовались повышенными концентрациями пируватки-назы, обеих NADP-восстанавливающих дегидрогеназ фосфоглюко-натного пути (см. ниже) и ацетил-СоА — карбоксилазы (разд. 17.6.1) и, следовательно, обладали повышенной мощностью в превращении глюкозы в пируват и последнего в свою очередь в жирные кислоты.

Наконец, следует заметить, что во всех тканях наличие кислорода приводит к снижению или остановке гликолиза. Это явление получило название эффект Пастера и было впервые обнаружено этим ученым у микроорганизмов. В настоящее время очевидно, что за большинство аспектов эффекта Пастера могут быть ответственны регуляторные свойства фосфофруктокиназы. Ингибирование этого фермента АТР, цитратом и т. д. отражает эффекты, связанные с функционированием окислительного фосфорилирования, в то время как стимуляция ADP, AMP и Р, отражает ситуацию, когда имеется дефицит кислорода (рис. 14.9).

14.8. Фосфоглюконатный окислительный путь

Существование альтернативного пути для окисления глюкозы с образованием С02 и пентоз было обозначено на рис. 14.1. Используя ряд цитоплазматических ферментов, совершенно независимых от ферментов гликолиза, и объединяя их с некоторыми гли-колитическими ферментами, не трудно представить себе, каким образом этот ряд реакций мог бы приводить к полному окислению глюкозы до С02. Однако такой подход означал бы неверную интерпретацию метаболического значения указанного пути, который выполняет две основные роли: источника восстановительных эквивалентов для восстановления NADP+ в NADPH и механизма, синтезирующего и поставляющего пентозы.

В фосфоглюконатном пути АТР требуется лишь для образования глюкозо-6-фосфата и нигде не генерируется. В противоположность гликолизу и циклу лимонной кислоты функционирование этой последовательности нельзя представить в виде ряда превращений, приводящих прямо от глюкозо-6-фосфата к шести молекулам СОо. Для понимания фосфоглюконатного пути желательно сначала рассмотреть участвующие ферменты, их субстраты и продукты реакций. Реакции суммированы на рис. 14.11.

«00

III. МЕТАБОЛИЗМ

Глюкозо-6-фосфат — дегидрогеназа. Фермент млекопитающих, а также фермент из большинства, хотя и не из всех других, источников катализирует ЫАОР+-зависимое окисление глюкозо-б-фосфата. Первая стадия реакции заключается в образовании б-лакто-на; это свободно обратимый процесс. Хотя лактон исключительно нестабилен и спонтанно гидролнзуется, гидролиз ускоряется спе-

\пекшозо-Р-изомераза

Нг- С-ОР03г-

Зиоксиаиетон- ?

Рис. 14.11. Реакции фосфоглюкоиатного окислительного пути. [Horecker В. L., in: A. Kornberg, В. L. Horecker, L. Cornudella, J. Ото, eds.. Reflections on Biochemistry, Pergamon Press., New 'iork, 1976, p. 69.]

999

14. МЕТАБОЛИЗМ УГЛЕВОДОВ. I

601

цифической лактоназой. Равновесие процесса в целом сильно сдвинуто вправо. Дегидрогеназа представляет димер субъединиц с молекулярной массой по 67 500; фермент проявляет отрицательную кооперативность; его действие легко подавляется продуктом реакции NADPH. Д-глюкозо*.р=3)6 МКМОль/л; ?^?? =5,4 мкмоль/л.

Особый интерес к этому ферменту обусловлен тем, что при его полном отсутствии или же наличии в эритроцитах одного из нескольких генетических его вариантов появляется тяжелая форма анемии (гл. 32). Те варианты фермента, которые наиболее совместимы с клеточными условиями, характеризуются более высоким сродством к NADP+, что способствует снижению его концентрации, необходимой для связывания в каталитическом центре; NADPH — это конкурентный ингибитор NADP+. Для варианта A~/C^ADP+ довольно низка. Таким образом, хотя количество имеющегося фермента ограничено, он полностью активен и оборачивается быстрее, чем это может делать нормальный фермент при существующих условиях в клетке; это очень важно, поскольку содержащие вариант А- эритроциты не обладают какой-либо иной формой дегидрогеназы. Вариант В, однако, серьезно лимитирует жизнь клетки, так как /C^ADP+превосходит [NADP+], доступную для эритроцита; у таких людей часто развивается гемолитическая

анемия.

\

НСОН I

нсон I

носн I

нсон

I

нс-

о

НоСС

с=о I

нсон

I

носн I

нсон I

нс-

о

_ :ого3н2

nadp+

г л юкозо -6- фосфат

н2соро3н2

nadph + н+

6-фосфоглюионо-iT-лактон

соон I

нсон I

носн I

нсон I

нсон н,соро,н»

Б-фосфоткжоноввя кислота

Фосфоглюконатдегидрогеназа. Дальнейшее окисление 6-фосфо-глюконата катализируется NADP+- и Мп2+-зависимыми ферментами, которые осуществляют окислительное декарбоксилирование ?-оксикислот и поэтому подобны малик-ферменту и изоцитратде-гидрогеназе. Являющаяся промежуточным продуктом ?-кетокисло-та не изолирована и предполагают, что она подвергается декар-¦боксилированию в момент своего образования на поверхности ¦фермента. Фермент печени крысы состоит из двух одинаковых субъединиц с мол. массой по 51 ООО. Поскольку фермент ингибируется NADPH (Ki=20 мкмоль/л) и /(Nadp+ составляет

15 мкмоль/л, то при нормальных концентрациях в печени этот фер-

5—1358

602

III. МЕТАБОЛИЗМ

мент обычно полностью блокирован; начинает функционировать только после того, как NADPH окисляется в ходе какого-либо процесса, например

страница 13
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126

Скачать книгу "Основы биохимии. Том 2" (8.40Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]

п»ї
Rambler's Top100 Химический каталог

Copyright © 2009
(24.08.2019)