Биологический каталог




Основы биохимии. Том 1

Автор А.Уайт, Ф.Хендлер, Э.Смит, Р.Хилл, И.Леман

, направленный на ограничение образования конечного продукта, реализовался бы наиболее успешно при условии подчинения ему пусковой стадии, Ингибирование процесса на стадиях дальнейших последовательностей могло бы привести к накоплению промежуточных продуктов, таких, как 1, m или п, которые не имеют иных ролей в метаболизме и могут быть даже вредными для клетки, если концентрация их существенно возрастает. Кроме того, синтез ненужных веществ может сопровождаться расходом энергии.

Контроль пусковой стадии является почти неизменным атрибутом метаболизма, контроль промежуточных стадий осуществляется реже. Хотя все пять типов регуляции, которые перечислены ниже, известны в ферментативных системах млекопитающих, многие данные о них получены при изучении бактерий. Бактерии легко поддаются исследованию контрольных механизмов, и у них обнаружены различные последовательности, которые не встречаются у млекопитающих, такие, как синтез всех ?-аминокислот, присутствующих в белках. Более того, метаболизм бактерий характеризуется преобладанием синтетической активности, что связано с от-т носительно коротким временем жизни их популяций. Однако исследования метаболизма млекопитающих выявляют все возрастающее число контрольных механизмов, и представляется вероятным, что последовательности всех метаболических реакций управляются таким образом. Вероятно также, что многие метаболические болезни есть не что иное, как отклонения в функционировании тонких контрольных механизмов. Генетическая недостаточность фермента

У ?

глюкоза —>-> a b-> с —> 1 ^—? m —-> ? —> проЭцктп

? i

?

Рис. 11.2. Схема пути синтеза от глюкозы к конечному продукту, a, b и с—промежуточные продукты метаболизма глюкозы, общие для многих метаболических путей. Реакция с—>-1 — пусковая стадия, поскольку 1, m и ? — промежуточные продукты, не выполняющие никакой иной метаболической роли, кроме того что они служат в качестве предшественников конечного продукта пути.

362

111. МЕТАБОЛИЗМ

делает невозможным процесс, за который этот фермент ответствен; это отсутствие фермента организм может выдержать только в случае сравнительно второстепенных по своему значению метаболических процессов. Полная невозможность осуществления каких-либо •кардинальных процессов метаболизма несовместима с жизнью. И напротив, какой-либо дефект в регуляции центрального метаболического процесса может проявляться в форме заболевания.

11.2. Механизмы регуляции метаболизма

Каждая отдельная реакция протекает со скоростью, соизмеримой с потребностями клетки, идет ли речь о синтезе кофермента, сложного липида для клеточной мембраны, нуклеиновой кислоты или белка или о запасании энергии, необходимой для этих разнообразных эндергонических активностей. Обычно такие процессы происходят с существенно различными скоростями, соответствующими той индивидуальной роли, которую каждый процесс играет в жизни клетки. Эти специфические скорости определяются регу-ляторными или контрольными механизмами, пять видов которых заслуживают внимания.

Регуляция скорости поступления метаболитов в клетку. Лишь немногие вещества, подобно воде, свободно проникают мембраны посредством простой диффузии. На перенос веществ через мембрану влияют процессы двух типов. Концентрация многих растворимых метаболитов с низкой молекулярной массой выше в клетках, чем во внеклеточной крови или лимфе. Поэтому поступление таких метаболитов в клетки требует их переноса против концентрационного градиента. Активный транспорт, стало быть, представляет собой процесс с положительной AG, для протекания которого требуется энергия в виде АТР. В других случаях перемещаемый материал движется внутрь по концентрационному градиенту, т. е. AG отрицательна. Однако возможность такого пассивного транспорта обычно обусловлена специфическими механизмами мембраны (см. ниже). Эти транспортные системы не только обеспечивают постоянство внутриклеточного состава, но и принимают участие в процессах транспорта веществ через мембраны внутриклеточных орга-нелл, например митохондрий (гл. 12). Ниже обсуждаются специфические аспекты транспортных процессов.

Действие других регуляторных механизмов связано с влиянием либо на количество данного фермента в клетке, либо на каталитическую активность (Vmax или Кт) уже присутствующих молекул фермента. В общем случае внутриклеточные концентрации различных ферментов, грубо говоря, пропорциональны скорости, с которой протекают реакции. Так, ферменты, обусловливающие возмож-

?. ОБЩИЕ АСПЕКТЫ МЕТАБОЛИЗМА

363

ность окисления глюкозы, присутствуют в гораздо большей концентрации, чем те, которые катализируют синтез коферментов.

Подавление синтеза ферментов конечным продуктом метаболической последовательности (разд. 11.1.4). Это явление представляет собой грубый контроль метаболизма. Так, например, синтез ферментов, необходимых для образования гистидина, подавляется в присутствии гистидина в среде бактериальной культуры. Вновь образовавшиеся клетки, следовательно, будут содержать уменьшающиеся количества этих ферментов, но ферменты, присутствующие в клетках изначально, в то время когда добавляли гистидин, продолжают функционировать и разрушаются медленно или не разрушаются вообще. Подобно этому, в метаболических последовательностях млекопитающих в присутствии репрессоров может потребоваться несколько дней для того, чтобы уровень ферментативной активности существенно снизился в результате продолжительного разрушения самого фермента.

Интересная проблема возникает в связи с регуляцией разветвленных метаболических путей, которые приводят к синтезу нескольких нужных продуктов, например

А-> В-> С-> ?-> F-> G

где D, ? и G могут быть полезными конечными продуктами. Как показали наблюдения, в бактериях эта проблема решается по-разному. Так, для стадии ?·—>-С может существовать несколько генетически независимых ферментов, которые подавляются при накоплении достаточных концентраций продуктов D, ? и G соответственно. Эта стадия может катализироваться одним ферментом, который подавляется одним из указанных продуктов, и другим, который не подавляется ни одним из них.

Индукция одного или более ферментов субстратами. В бактериях этот процесс обычно происходит очень быстро и может совершаться спустя несколько минут после добавления субстрата в среду с культурой микроорганизма. Механизм этого явления в микроорганизмах подробно обсуждается в гл. 26. У млекопитающих подобное явление индукции и увеличения концентраций специфического фермента происходит через несколько часов или суток в ответ на индуктор и представляет собой важный, но относительно грубый механизм метаболического контроля.

Модуляция активности уже присутствующего фермента может служить в качестве тонкого контрольного механизма для регуляции метаболических процессов, так как представляет возможность

III. МЕТАБОЛИЗМ

для мгновенного ответа на изменение внутриклеточной среды. Ингибирование по типу обратной связи фермента, ответственного за пусковую стадию в данном пути, продуктом этого пути представляет собой наиболее общую форму контроля процессов биосинтеза. Преимущества, которые дает клетке такая саморегуляция, очевидны. Аллостерическая регуляция скоростей ферментативных реакций рассматривалась ранее (гл. 8). Особое значение для понимания этого явления имеет типичная сигмоидная кривая кинетики процесса, устанавливающая связь между скоростью реакции и концентрацией субстрата или эффектора (рис. 8.13), поскольку при низкой концентрации очевиден незначительный эффект на скорость процесса, тогда как в области средней концентрации ниже насыщения относительно небольшие изменения концентрации приводят к существенным изменениям в скорости. Следовательно, аллостери-ческий контроль по типу обратной связи может служить в качестве эффективного регуляторного механизма. Увеличение активности уже присутствующего фермента, предоставляет еще одно средство контроля над скоростями метаболических процессов. Так, вещества, называемые положительными эффекторами, увеличивают специфические ферментативные активности (ср. гл. 14). Активация или инактивация фермента такжз может быть вызвана ковалентной модуляцией, например фосфорилированием или аденилнрова-нием. Примеры механизмов увеличения и модуляции активности фермента встречаются в последующих главах.

Стимуляция метаболитом ферментов, которые функционируют в путях, приводящих к использованию этого метаболита. Этот тип метаболического контроля наблюдался в клетках млекопитающих, а также в бактериальных клетках.

В последующих главах приведено много примеров участия таких контрольных механизмов в регуляции метаболизма.

11.2.1. Регуляция клеточного метаболизма внеклеточными агентами

Каждый из вышеописанных общих регуляторных механизмов эффективен на клеточном или субклеточном уровнях. Однако в многоклеточном организме животного одна группа клеток, например клетки печени, может вырабатывать какое-нибудь соединение, которое затем используется в другом месте, например в скелетной мышце. Если «предложение» регулируется «спросом», то продуцирующим вещество клеткам необходима информация относительно метаболического состояния клеток-«потребителей». Получение этой информации обеспечивается ее «химическими носителями, например гормонами (часть пятая), нейромедиаторами (гл. 37) и другими вырабатываемыми клеткой медиаторами, например прос-

П. ОБЩИЕ АСПЕКТЫ МЕТАБОЛИЗМА

365

тагландннами (гл. 19), способными передавать свои «сигналы» клеткам, в которых они не образуются. При достижении клеткн-«мишени» внеклеточные сигналы преобразуются, вызывая определенные внутриклеточные процессы. Это преобразование происходит посредством взаимодействия носителя информации со специфическим рецептором в клетке-«мишенн» и вызывает активацию связанных с мембраной и/пли внутриклеточных ферментов, в результате которой увеличивается синтез соединений, служащих в качестве вторичных носителей информации.

Описаны два вторичных носителя информации с четкими характеристиками, являющиеся циклическими нуклеотидами: циклический аденозин-3',5'-монофосфат

страница 69
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106

Скачать книгу "Основы биохимии. Том 1" (7.28Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]

п»ї
Rambler's Top100 Химический каталог

Copyright © 2009
(20.07.2019)