Биологический каталог




Клетки иммунной системы

Автор А.А.Тотолян, И.С.Фрейдлин

активные ингибиторы синтеза простагландинов (ибупрофен, флурбипрофен, диклофенак), которые наиболее эффективны при остром воспалении;

¦ сравнительно слабые ингибиторы синтеза простагландинов, но способные препятствовать инфильтрации и активации воспалительных лейкоцитов (индометацин, пироксикам, фенил-бутозан), которые мало активны при остром воспалении, но весьма эффективно контролируют хроническое воспаление.

Разные препараты из группы NSAIDs различаются по способам угнетения продукции простагландинов. Аспирин необратимо ингибирует циклооксигеназу путем ацетилирования. Кроме того, аспирин блокирует тромбоксан А2 — тромбоцит-аггрегирующий фактор, с чем связано его применение для профилактики тромбообра-зования. Угнетение циклооксигеназы ведет к активизации липоок-сигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты, что ведет к избыточной продукции лейкотриенов.

Единственный из всех препаратов группы NSAIDs (индометацин) ингибирует непосредственно фосфолипазу А, что ведет к угнетению продукции и простагландинов, и лейкотриенов.

Салицилаты, азапропазон, фенилбутазон в качестве дополнительного механизма противовоспалительного действия проявляют способность ингибировать продукцию супероксидных радикалов и связывать их в качестве скевенджеров. Кроме того, эти и другие препараты из группы NSAIDs проявляют способность ингибировать процессы рекрутирования гранулоцитов и моноцитов в очаг воспаления, секрецию и активность протеолитических лизосомных ферментов, процессы синтеза протеогликанов и глюкозамин-гликанов в соединительной ткани [27].

В последние годы были выявлены неоднозначные эффекты препаратов группы NSAIDs в отношении цитокиновой регулятор-ной сети. Синтезированы препараты нового поколения NSAIDs: ромазарит, тенидап, приномид, которые способны ингибировать продукцию IL-1 и его активность. Вместе с тем препараты, инги-бирующие продукцию простагландинов, могут усиливать продукцию IL-1, которая находится под негативным контролем простагландина PGE2. Кроме того, угнетение циклооксигеназного пути и сопутствующая активизация липоксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты под влиянием препаратов группы NSAIDs имеют в качестве следствия избыточную продукцию лейкотриенов, среди которых LTB4 может усиливать IL-1-ответ моноцитов/макрофагов. Наиболее подробно изучены эффекты препарата «тенидап», который с успехом используется в качестве антиревматоидного препарата. Этот препарат угнетает метаболизм арахидоновой кислоты; снижает продукцию IL-1(3 и IL-6, активированную бактериальным ЛПС, синтез острофазных реактантов; нивелирует деградирующее действие IL-1 на хрящ, снижая экспрессию IL-1R на хондроцитах; препятствует активирующему действию IFN-y на продукцию провоспалительных цитокинов и на экспрессию HLA-DR на мембранах мононуклеаров крови. Очевидно, тенидап, как и некоторые другие NSAIDs, действует на уровне путей внутриклеточной передачи сигналов активации [45].

В последние годы были обнаружены новые простагландиннеза-висимые механизмы действия препаратов группы NSAIDs. В частности, было показано, что высокие дозы салицилатов могут ингибировать активность фактора транскрипции NFkB в лимфоидных клетках и макрофагах. Фактор транскрипции NFkB в цитоплазме клеток находится в неактивной форме за счет связи с ингибитором 1кВ-а. После стимуляции клеток TNF-а ингибитор 1кВ-а фосфо-рилируется, распадается и освободившийся фактор транскрипции NFkB перемещается в ядро, что ведет к экспрессии многих генов, контролирующих продукцию многих медиаторов воспаления, включая адгезионные молекулы и цитокины (см. рис.2). Показана способность салицилата и некоторых других NSAIDs ингибировать процесс фосфорилирования 1кВ-а. Агенты, блокирующие NFkB/ IkB-oc — сигнальный путь, способны ингибировать многие воспалительные процессы [83].

В эндотелиальных клетках аспирин ингибирует NFKB-зависи-мую индукцию VCAM-1 и Е-селектина, снижая тем самым стабильную адгезию моноцитов на эндотелии. Салицилат натрия препятствует TNF-rx-индуцированной транслокации NFkB, так как ингибирует фосфорилирование ГкВ-гх-белка, что ведет к его стабилизации. При этом салицилат натрия уменьшает TNF-rx-индуци-рованное повышение уровней экспрессии VCAM-1, ICAM-1, Е-селектина, на экспрессию которых не влиял индометацин, т. е. этот эффект не зависит от ингибиции циклооксигеназ [27].

Клиническое значение высоких доз салицилатов как противовоспалительных агентов может быть частично связано с ингиби-цией экспрессии адгезионных молекул, вовлеченных в рекрутирование лейкоцитов в очаг воспаления. При лечении хронических воспалительных процессов в воспалительных тканях могут быть достигнуты высокие концентрации салицилатов, достаточные для ингибиции NFKB-зависимой экспрессии адгезионных молекул. Многие из клинически важных противовоспалительных агентов, включая салицилаты, глюкокортикостероиды, нитроксид, антиок-сиданты, ингибиторы сериновых протеаз обладают способностью снижать NFkB-опосредованную экспрессию генов в лейкоцитах и эндотелиаль

страница 93
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104

Скачать книгу "Клетки иммунной системы" (1.72Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]

п»ї
Rambler's Top100 Химический каталог

Copyright © 2009
(26.04.2017)