таза в условиях in vitro оказывает влияние на функциональную активность эндотелиальных клеток, их отсоединение от матрикса и лизис [144, 298]. Также описано ее воздействие на эпителиальные клетки. В присутствии эластазы повышается секреция слизи, повышается экспрессия mRNA IL-8 в трансформированных эпителиальных клетках, подавляется функция реснитчатого эпителия [229]. Если эти данные найдут подтверждение in vivo, можно будет говорить о патогенетической роли эластазы не только при эмфиземе, но и при хроническом бронхите, бронхиальной астме, фиброзе легких и т. д. Недавно было обнаружено наличие в азурофильных гранулах сериновой протеазы, отличной от эластазы. Она была идентифицирована как протеиназа 3 [175]. При рН = 6.5 эти два фермента обладают одинаковым действием на волокна эластина.

Две металлопротеиназы, коллагеназа и желатиназа, могут вызывать деградацию внеклеточного матрикса. Коллагеназа хранится в специфических гранулах и может разрезать интерстициальный коллаген (I, II и III типов) [122, 201]. Вторичные гранулы также содержат два фермента, которые обладают специфической про-теолитической активностью в отношении компонентов матрикса: гепараназа, индуцирующая гидролиз гепаран сульфата (протеогли-кан, входящий в состав базальной мембраны), и желатиназа, проявляющая специфическую активность в отношении коллагена V (основной составной части базальной мембраны), IX и, вероятно, IV типов [153, 212]. Изначально эти ферменты продуцируются в латентной форме. Хотя в условиях in vitro коллагеназа может быть активирована трипсином, тяжелыми металлами и т.д., in vivo активатор коллагеназы не установлен, а другие протеазы нейтро-фильного происхождения (эластаза и катепсин G) разрушаются раньше, чем активируется коллагеназа [360].

Есть данные, что нейтрофилы сами могут активировать латентную коллагеназу, используя НОС1 [359]. Хотя а2-макроглобулин и тканевой ингибитор металлопротеиназ являются сильными ингибиторами коллагеназ различных тканей, они не являются таковыми для нейтрофильных ферментов. Вероятно, это связано с тем, что ос2-макроглобулин инактивируется оксидантами, а тканевой ингибитор металлопротеиназ инактивируется нейтрофильной эла-стазой [239, 360]. Эластаза и коллагеназа могут разрушать базаль-ную мембрану гломерул, хрящевую ткань суставов, эластичные ткани стенки артерий и эластин тканей легких [168]. Выявлена активность катепсинов G и Е в отношении нативных белков ба-зальной мембраны гломерул [79]. Кроме того, протеазы нейтрофилов могут усиливать воспаление, разрушая компоненты комплемента, фибриноген и фактор Хагемана [251, 301]. Высвобождение этих ферментов может привести к более легкой трансмиграции нейтрофилов через матрикс интерстиция. Согласно одним сообщениям, желатиназа содержится вместе с лактоферрином в специфических гранулах, согласно другим, помимо азурофильных и специфических гранул, — в интрацитоплазматических везикулах. Состав этих везикул в основном представлен альбумином и другими белками плазмы крови (трансферрином, IgG, тетранектином) [59]. Эти белки интернализируются нейтрофилами, а не синтезируются ими. В везикулах также содержатся щелочная фосфатаза, цитохром Ь558 и CR1. Экзоцитоз интрацитоплазматических везикул индуцируется хемотаксическими факторами при концентрациях, значительно меньших, нежели те, что необходимы для дегрануля-ции азурофильных и специфических гранул. Более того, везикулы содержат Мас-1 (CD1 lb/CD18), что может быть одной из причин быстрого рекрутирования нейтрофилов и повышенной экспрессии Р2-интегринов на мембране. Этот механизм, вероятно, имеет значение, когда нейтрофилы подвергаются постоянной стимуляции хемотаксическими факторами [157].

Вместе с полным арсеналом продуктов секреции нейтрофилы могут рассматриваться среди эффекторных клеток воспаления как первая линия защиты. Активация этих клеток может быть достигнута in vitro с помощью различных стимулов, включающих продукты бактериального происхождения, иммунные комплексы, фрагменты комплемента, GM-CSF, ЛПС, IL-6, IL-8, TNF-cc, LTB4, PAF [58]. Однако также важно наличие механизмов, ингибирую-щих активность нейтрофилов, так как они могут сдерживать неадекватную, продолжительную активацию нейтрофилов, которая может приводить к повреждению тканей. Некоторые ингибиторы функции нейтрофилов были идентифицированы как продукты секреции эндотелиальных клеток (простациклин, аденозин, N0), альвеолярных макрофагов (PGE2, фактор, угнетающий нейтрофилы) и тромбоцитов (LXA4) [74, 291].

Длительное время нейтрофилы рассматривались как клетки не способные к синтезу белка, а лишь как пассивные участники эфферентного звена иммунного ответа. Данные, накопленные за последние два десятилетия, заставили пересмотреть роль нейтрофилов и их участие в афферентном звене иммунного ответа — модуляции клеточного и гуморального иммунитета через синтез и продукцию иммунорегуляторных цитокинов (рис. 3). В настоящее время получены убедительные доказательства продукции нейтрофилами TNF-a, IL-la и IL-lp совместно с ингибит