Биологический каталог




Клетки иммунной системы

Автор А.А.Тотолян, И.С.Фрейдлин

реди кислородзависимых продуктов особое значение придается нитроксидным радикалам (RNI). В отличие от конститутивной NO-синтетазы сосудов и нервной системы, которая синтезирует пикомолярные концентрации N0, для макрофагов характерна цитокин-индуцибельная NO-синтетаза (iNOS), которая продуцирует наномолярные концентраци NO. RNI являются промежуточными продуктами окисления L-аргинина до нитратов. N0, как и 0~, являются самыми мелкими молекулами среди продуктов биосинтеза, обладающих биологической активностью. Мелкие размеры, липо-фильность и высокая реактивность делают их идеальными молекулами для атаки микроорганизмов. Среди более 100 известных секреторных продуктов макрофагов RNI отличаются особо строгой зависимостью от индукции, его продукцию индуцируют IFN-y и многие другие цитокины [87]. Уровень продукции RNI в макрофагах коррелирует с такими классическими критериями активации, как усиленная продукция ROI, повышенная экспрессия МНС II класса на мембране и усиленная микробицидность. Активированные макрофаги вырабатывают сочетание индуцибельной нитрок-сид-синтетазы и нитроксида. В качестве индукторов iNOS выступают бактериальный ЛПС, провоспалительные цитокины (IL-1, IL-6, TNF-a) и лиганды некоторых поверхностных рецепторов макрофагов (CD23). Противовоспалительные цитокины (TGF-P, IL-10) и глюкокортикостероиды ингибируют продукцию нитрок-сидных радикалов [35]. Присутствие и функционирование iNOS в стимулированных человеческих моноцитах доказано, но продукция нитроксидных радикалов в человеческих клетках существенно ниже, чем в клетках грызунов. Скорее всего, это объясняется более активной негативной регуляцией синтеза нитроксидных радикалов в человеческих моноцитах эндогенным IL-10 или TGF-Р [64].

Показана высокая токсичность RNI, продуцируемых макрофагами, для разных бактерий, микобактерий, грибов, простейших. Вместе с тем были высказаны предположения о цитотоксической роли N0 при аутоиммунных заболеваниях. В последние годы показана иммунорегуляторная роль N0: способность избирательно ингибировать ТЫ, угнетать продукцию IL-2 и IFN-y, повышая активность Th2 и продукцию IL-4, супрессирующего ТЫ. У самих макрофагов N0 индуцирует транскрипцию р40 гена IL-12, но не р35 гена. Образующийся при этом IL-12(p40)2 гомодимер является антагонистом III-12, что ведет к снижению дифференцировки ТЫ. Кроме того, N0 ингибирует экспрессию HLA II класса и повышает продукцию ПГЕ2 макрофагами. Возможно, что цитотоксический потенциал N0 реализуется лишь в случае образования перок-синитрита в местах одновременного образования супероксида, т. е. у фагоцитирующих клеток [64].

Среди кислороднезависимых антимикробных продуктов, широко представленных в азурофильных гранулах нейтрофилов, у мононуклеарных фагоцитов присутствует лизоцим, дефенсины обнаружены лишь в альвеолярных макрофагах кролика (макрофагаль-ные катионные пептиды — МСР-1, МСР-2), серииовые протеазы (катепсин G, эластаза) обнаружены и в человеческих моноцитах (табл. 3). По мере дифференцировки в макрофаги моноциты утраТаблица 3

Антимикробные компоненты содержимого лизосом

Компонент Функция

Кислые гидролазы (про- Гидролитические ферменты с оптимумом при низких

теиназы, нуклеазы) значениях рН, расщепляют макромолекулы бактерий

Нейтральные протеазы Расщепляют белки бактерий

Лизоцим Мурамидаза, разрушает клеточную стенку бактерий

Катионные белки Проявляют бактерицидность за счет повышения проницаемости клеточной стенки бактерий

Дефенсины Образуют поры в мембранах, вызывают одноцепочеч-ные разрывы в молекуле ДНК у бактерий

В12-связывающий Ингибирует В 12-зависимые ферменты, участвующие в

белок синтезе ДНК у бактерий

Лактоферрин Связывает железо, ингибирует железозависимые ферменты, участвующие в биологическом окислении у бактерий

чивают азуроцидины. Складывается впечатление, что, кроме лизоцима, вклад других антибиотических белков в антимикробную активность макрофагов человека ничтожен [22, 58].

Любой стимулятор, включая цитокины и бактериальный ЛПС, действует на функциональную активность макрофагов, связываясь со своим специфическим рецептором на мембране клетки. Рецепторы состоят из внеклеточного, трансмембранного и внутриклеточного доменов. Внутриклеточный домен рецептора ответствен за инициацию передачи внутриклеточного сигнала. Молекулярные события, вовлеченные во внутриклеточную передачу сигнала, могут быть разными для разных рецепторов [26]. Один из основных путей трансдукции сигналов от рецепторов макрофага это активация фосфолипазы С при регуляторном участии G-протеина, которая ведет к образованию инозитолтрифосфата и диацилглицерола (DAG). Это приводит к мобилизации Са2+ из внутриклеточных резервов и повышению внутриклеточной концентрации Са2+. Последний является эндогенным активатором протеинкиназы С (РКС). Транзиторное повышение уровня внутриклеточного Са2+ и активация РКС рассматриваются как ключевые события передачи сигналов активации многих функций макрофагов: хемотаксиса, фагоцитоз

страница 64
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104

Скачать книгу "Клетки иммунной системы" (1.72Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]

п»ї
Rambler's Top100 Химический каталог

Copyright © 2009
(27.05.2017)