на из основных причин деструкции тканей — гиперреактивность нейтрофилов: гиперадгезия, диапедез и генерация факторов, разрушающих ткани. В связи с этим стратегия разработки терапевтических препаратов должна быть направлена на нормализацию функций нейтрофилов.

1Л Л. Пути снижения рекрутирования нейтрофилов.

1. Угнетение генерации активационных факторов:

¦ блокада активации комплемента и образования СЗа и С5а с помощью CR1 [358];

. блокада липооксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты с помощью фармакологических ингибиторов циклооксигеназы и/или липооксигеназы (дипири-дамол, нафазатром, BW755C) [37, 51, 171];

¦ блокада кислородзависимого образования хемотакси-ческих липидов с помощью супероксиддисмутазы [249].

2. Нейтрализация стимуляторного эффекта факторов активации нейтрофилов:

¦ нейтрализация С5а с помощью моноклональных антител против С5а [308];

¦ нейтрализация TNF с помощью моноклональных антител против TNF [211, 325];

¦ нейтрализация эндотоксина с помощью моноклональных антител против эндотоксина [134, 379].

3. Угнетение связывания активационного фактора со специфическим рецептором:

¦ блокада связывания PAF при помощи антагонистов рецептора: BN52021, кедсуренона или L-652 [160];

¦ блокада связывания TNF при помощи растворимого рецептора к TNF-a [133, 281];

¦ блокада связывания IL-1 при помощи растворимого IL-lra [238, 349];

¦ блокада ЛПС при помощи растворимого антагониста рецептора к ЛПС — липида IVa [181]. 7.1.2. Пути угнетения адгезии нейтрофилов.

1. Угнетение селектинзависимого взаимодействия нейтрофила с эндотелиальной клеткой:

¦ моноклональные антитела против L-селектина [173, 191, 352];

¦ моноклональные антитела против Е-селектина [227]; . моноклональные антитела против Р-селектина [126];

¦ моноклональные антитела против Lewis X (CD 15, лиганд Р-селектина) [186];

¦ моноклональные антитела против сиализированного Lewis X (лиганд Е-селектина) [250];

¦ растворимый Е-селектин [351];

¦ растворимый L-селектин [191, 352];

¦ растворимый Р-селектин [197].

2. Угнетение Р2-интегринзависимого взаимодействия нейтрофила с эндотелиальной клеткой:

¦ моноклональные антитела против CDllb (Mol/Мас-1), CDlla (LFA-1) или CD18 (В2) [76, 105, 132, 152, 161, 200, 219, 282, 295, 328, 344, 345, 346, 370];

. моноклональные антитела против ICAM-1 (CD54; лиганд LFA-1, Мо1/Мас-1) [34, 75, 83, 118, 282]; . растворимый CD lib/CD 18 (Mol/Мас-1) [94]; . растворимый ICAM-1 (CD54) [207].

3. Угнетение Mo 1/Мас-1-зависимой агрегации нейтрофилов:

¦ моноклональные антитела против CDllb (Mol/Mac-1) или CD18 (р2) [21, 295].

Возможность использования с терапевтической целью моноклональных антител против CDlla, CDllb и CD 18 была показана на различных экспериментальных моделях: ишемия миокарда (собака, кролик, обезьяна) [132, 200, 282, 295, 370]; ишемия кишечника (кошка) [152]; ишемия мозга (кролик) [76]; множественная недостаточность органов при гиповолемии (кролик, обезьяна) [219, 344, 346]; бактериальный менингит (кролик) [328]; пневмония, индуцированная эндотоксином (кролик) [105]; гепатит (мышь) [161]. Доклинические испытания показали эффективность моноклональных антител против ICAM-1 в предотвращении Р2-интегринзависимой цитотоксичности при аллогенной трансплантации почек и сердца.

7.1.3. Угнетение продукции токсических оксидантов и протеаз. Другой путь ограничения деструкции тканей, опосредованной нейтрофилами, — фармакологическое угнетение респираторного взрыва нейтрофилов. Простациклин и его стабильный аналог, илопрост, в условиях in vitro уменьшают секрецию нейтрофилами продуктов метаболизма кислорода и лизосомальных ферментов. В экспериментах на животных была показана эффективность этих веществ в ограничении зоны инфаркта миокарда, а также ограничения деструкции тканей легкого при респираторном дистресс-синдроме у взрослых. Однако при изучении эффективности илопроста в последнем случае было показано, что он не угнетает продукцию нейтрофильного супероксида, а препятствует адгезии нейтрофилов к легочному эндотелию через механизм стимуляции внутриклеточного цАМФ [261, 294].

Другими препаратами, которые могут в экспериментах на животных ограничивать зону инфаркта миокарда, непосредственно угнетая продукцию супероксид аниона, являются ибупрофен [119, 265, 266] и аденозин [89, ПО]. Аденозин связывается с нейтрофилами через специфические рецепторы, которые угнетают продукцию супероксид аниона, зависимую от NADPH-оксидазы. Противовоспалительные свойства широко распространенного препарата ибупрофена могут быть связаны с угнетением респираторного взрыва нейтрофилов, а также с ограничением способности нейтрофилов мигрировать в очаг воспаления.

Среди препаратов, которые нейтрализуют цитопатический эффект нейтрофильных оксидантов in vitro и ограничивают повреждение тканей при воспалении in vivo, прежде всего необходимо отметить супероксиддисмутазу и каталазу [146, 202, 363], которые переводят 02 в Н202, а Н20