следние годы установлено, что эти наблюдения связаны преимущественно с IL-8. Так, у больных идиопатическим фиброзом легких была обнаружена повышенная экспрессия mRNA для IL-8, что коррелировало с содержанием IL-8, числом нейтрофилов в БАЖ и с тяжестью заболевания. Аналогичные наблюде-

Таблица 7

Биологические проявления активности хемокинов

Хемокин Клетка-мишень Биологический эффект

IL-8 Нейтрофилы Хемотаксис, дегрануляция, повышение способности к адгезии, индукция образования биологически активных липидов, инициация респираторного взрыва

Базофилы Хемотаксис, выброс гистамина

Эозинофилы Хемотаксис и хемокинез, выброс пероксидазы

Моноциты Инициация респираторного взрыва

Лимфоциты Хемотаксис, повышение уровня инозитол фосфата

Естественные кил- Хемотаксис

леры

PF4 Нейтрофилы Хемотаксис, дегрануляция, угнетение мегакариоцитопоэза

NAP-2, GROa, GROp\ Нейтрофилы Хемотаксис, дегрануляция, индук-

GROy, ENA-78 ция Са2+

NAP-2 Базофилы Выброс гистамина

GROa, GROp\ GROy Базофилы Хемотаксис

MCP-1 Базофилы Выброс гистамина, выброс лейко-триенов

Моноциты Хемотаксис, индукция респираторного взрыва, индукция экспрессии [}2-интегринов, индукция продукции IL-1 и IL-6

RANTES Базофилы Хемотаксис

Эозинофилы Хемотаксис, выброс ЕСР, инициация респираторного взрыва

RANTES, MlP-la, Т-лимфоциты Хемотаксис

MIP-! p

RANTES, 1-309, HC-14 Моноциты Хемотаксис

(MCP-2), MCP-3

2 А А Тотолян, И. С. Фрейдлин ния имеются в отношении МСР-1, который экспрессируется макрофагами, эпителиальными, эндотелиальными и гладкомышечны-ми клетками легких. Высокий уровень IL-8 в легких обнаружен при остром воспалении. У больных респираторным дистресс-синдромом содержание IL-8 и количество нейтрофилов коррелировали со смертностью. При муковисцидозе нейтрофильная эластаза, присутствующая в БАЖ, индуцирует продукцию IL-8 эпителиальными клетками бронхов. Хемокины также являются медиаторами аллергического воспаления. У больных БА наблюдается повышенная экспрессия IL-8 эпителиальными клетками бронхов, а повышенное содержание GM-CSF, IL-3 и IL-5 повышает чувствительность базофилов и эозинофилов больных БА к С—X—С и С—С хемокинам [52, 103, 106, 114, 177].

Особый интерес представляют механизмы регуляции продукции нейтрофилами IL-8 (рис. 4). В течение первых 5—6 ч после стимуляции ЛПС (рис. 4, А) нейтрофилы продуцируют значимое количество IL-8 в сочетании с IL-lra, TNF-a и IL-1 р. Последние два цитокина, действуя через специфические рецепторы на нейтрофилах, обеспечивают вторую (позднюю) фазу продукции IL-8, которая наступает примерно через 20 ч после стимуляции клеток. Интерлейкин-10 не влияет на ЛПС-индуцированную (первую фазу) продукцию IL-8, но, блокируя продукцию TNF-a и IL-1 (3 и усиливая продукцию IL-lra, полностью отменяет вторую фазу продукции IL-8 нейтрофилами (рис. 4, Б). Совершенно иначе действует IFN-y (рис. 4, В). Временно угнетая продукцию IL-8 иа первом этапе и усиливая продукцию TNF-a и IL-lf3, он опосредованно через последние два цитокина приводит к повышенной продукции IL-8 в позднюю фазу [70].

4.7. Интерлейкин-12 (IL-12)

Интерлейкин-12 (IL-12) относится к провоспалительным цито-кинам. Основными его продуцентами являются моноциты, макрофаги, а также дендритные клетки, нейтрофилы, активированные лимфоциты. Индукторами синтеза цитокина служат микробные компоненты и продукты.

В последние годы было показано, что IL-12 является ключевым цитокином для усиления клеточно-опосредованного иммунного ответа и инициации эффективной противоинфекционной защиты против вирусов, бактерий, грибов и простейших [48].

Основными клетками-мишенями IL-12 являются естественные киллеры и Т-лимфоциты. Цитокин активирует дифференцировку Т-лимфоцитов, повышает их цитотоксическую активность, усиливает пролиферацию ЕК и Т-лимфоцитов и продукцию других цитокинов. Главный эффект — индукция синтеза IFN-y. Синтезированный при этом IFN-y начинает потенцировать индукцию синтеза IL-12 макрофагами. Покоящиеся ЕК экспрессируют рецепторы для 1L-12 и являются его мишенями, которые отвечают на действие IL-12 продукцией iFN-y, стимулирующего эффекторные функции макрофагов. Для ЕК характерен транзиторный синтез IFN-y, предназначенный для контроля развития инфекции в ранней стадии. Их связывает с макрофагами паракринная, позитивная, с обратной связью петля регуляции, которая обеспечивает функционирование важнейшего механизма противоинфекционной защиты. Другие провоспалитель-ные цитокины, секретируемые макрофагами в ответ на индукцию микробными компонентами и продуктами (IL-1, TNF-a), являются синергистами с IL-12 в индукции синтеза IFN-y естественными киллерами [33].

В отличие от ЕК покоящиеся Т-хелперы-предшественники (ThO) не экспрессируют рецепторов для IL-12. Только после распознавания ТКР комплекса антигенного пептида с молекулой МНС II класса и связывания с костимулирующими моле