омощью РП экзогенного происхождения является в современной геронтологии логически и патогенетически обоснованной и перспективной.

Начало биорегулирующему направлению в медицине положили В.Г.Морозов и В. X. Хавинсон (1983, 1985, 1996). Они разработали способ выделения из двух ключевых органов — тимуса и эпифиза, инволюция которых прежде всего приводит к ускорению процессов старения, комплекса полипептидов, способных при введении в организм восстанавливать функции этих органов и замедлять темп старения организма (Морозов, Хавинсон, 1973). Такие комплексы регуляторных пептидов получили позднее название цитомедины. Для них характерен высокий уровень очистки от ну-

174

клеиновых кислот, углеводных и липидных компонентов и практически полное отсутствие аллергических и побочных реакций при инъекционном применении (Хавинсон и др., 2001в). При экспериментальном изучении было показано нормализующее действие эпиталамина на уровень мелато-нина (Анисимов и др., 1992), активность антиоксидантной системы (Анисимов и др., 1997), продолжительность жизни и частоту спонтанных опухолей у животных (Анисимов, Хавинсон, 1991). Клинические исследования показали, что препараты (цитомедины), выделенные из различных органов и тканей, тканеспецифически стимулируют регенерацию тканей, восстанавливают иммунитет, эндокринную систему и центральную нервную систему (Анисимов и др., 1993; Хавинсон, Шутак, 2000; Рыжак и др., 2001). В настоящее время накоплен значительный опыт применения эпиталамина и тима-лина в гериатрической практике. Было показано, что эти препараты обладают способностью препятствовать развитию наиболее важных процессов, лежащих в основе старения и связанных с ними возрастных заболеваний (Хавинсон, Морозов, 1991; Анисимов и др., 1994). В случаях возрастного ослабления иммунитета регуляторные пептиды иммунной системы и их комплексные препараты оказываются, по-видимому, единственным эффективным средством компенсации утраченной функции организма (Яковлев и др., 1990).

Принципиально важным является вопрос о заместительном или стимулирующем характере цитомединовой терапии. Сопоставление периода жизни активных пептидов, вводимых в кровь, измеряемого минутами (Ашмарин, Каменская, 1988), и продолжительности курса лечения цитомединами (как правило, 5—10 дней), с одной стороны, с длительностью лечебного эффекта (несколько месяцев или лет) — с другой, определенно указывает на стимулирующий характер данного вида терапии. Это дает основание полагать, что экзогенное введение цитомединов временно замещает поврежденное звено физиологической регуляции и позволяет организму восстановить ослабленную или утраченную функцию, а затем уже самостоятельно поддерживать ее в течение длительного времени. На такую возможность указывал К. В. Судаков. Он считал, что в старческом возрасте при естественном старении избирательно выключаются определенные функциональные системы или их отдельные компоненты. При этом еще возможно возникновение некоторых компенсаторных функциональных систем старого организма (Судаков, 1984).

175

Механизм такого действия, как нам представляется, основан в первую очередь на способности цитомединов восстанавливать и поддерживать синтез белка в соответствующем органе на уровне, свойственном молодому организму. При этом происходит восстановление разрушенных белковых клеточных рецепторов, что нормализует чувствительность клеток и к другим гуморальным регуляторам. Например, таким действием на рецепторы Т-лимфоцитов обладает цитомедин из ткани вилочковой железы — тималин (Напалков и др., 1998; Морозов и др., 2000). Стимулирующее влияние, которое цитомедины, полученные из тканей головного мозга животных (кортексин и эпиталамин), оказывают на развитие коры и подкорковых образований головного мозга, позволяет рассматривать эти препараты в качестве наиболее перспективных лекарственных средств при нейродегенеративных процессах (Рыбников, Закуцкий, 2000; Рыжак и др., 2001).

В клинических условиях была подтверждена эффективность применения эпиталамина при климактерической мио-кардиопатии (Комаров и др., 1995), а также сочетанного применения эпиталамина и тималина у пожилых женщин при развитии возрастной патологии (Хавинсон, Соловьева, 1998). Следует также отметить крайне важные результаты применения цитомединов в эксперименте и клинике при ряде патологических процессов: при этом произошли не только восстановление функций органов, но и нормализация структуры ткани (Хавинсон и др., 2000а).

Для более тонкой коррекции и сохранения физиологических функций в организме используются препараты РП, полученные синтетическим путем в соответствии с аминокислотной последовательностью природных РП (Иванов, Берлин, 2000). При этом разработано несколько подходов к их синтезу (Andersson et al., 2000). В некоторых случаях с целью повышения устойчивости синтетического аналога регуляторного пептида к действию клеточных эндопептидаз в пептидную цепь добавляются гидрофобные аминокислотные остатки (Ашмарин, Каразеева, 1999).

Принципиально важным в эволюции нашей концепции о пептидной биорегуляции старения является поиск веществ с точно установленной структурой, что позволит более глубоко изучить механизм их действия и создавать на основе этих веществ лекарственные препараты.

Начало этих исследований было положено созданием нового иммуномодулирующего препарата на основе синтети-

176

ческого пептида — тимогена (Морозов и др., 1997). Биоактивный дипептид сначала был выделен из тималина, а затем синтезирован из глутаминовои кислоты и триптофана. Установлено, что тимоген оказывает стимулирующее действие на все этапы дифференцировки Т-лимфоцитов (от стволовой клетки до эффекторов клеточного иммунитета), индуцирует экспрессию дифференцировочных антигенов этих клеток, нормализует количество и соотношение Т- и В-лим-фоцитов в крови при патологических состояниях (Морозов и др., 20006). Необходимо отметить, что тимоген обладает аналогичной тималину биологической активностью в значительно меньших дозах.

Однако следует подчеркнуть, что выделение индивидуальных пептидов и определение их биологической активности является чрезвычайно трудоемкой задачей, которая требует длительного определения активности многих сотен пептидов, что практически трудно осуществимо. В связи с этим был разработан принципиально новый подход к поиску и синтезу физиологически активных пептидов. На основе исследования рангового порядка аминокислот в составе комплексных препаратов класса цитомединов и обнаружения повторяющихся олигопептидных блоков в составе регуляторных белков были определены аминокислотные последовательности, обладающие специфическими регуля-торными свойствами (см. раздел 1.4.1). Такой подход позволил в последние годы разработать и синтезировать в Санкт-Петербургском институте биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН пептидные биорегуляторы функциональной активности тимуса, коры головного мозга, эпифиза, сетчатки, сосудов, сердца, бронхов. Они получили общее название цитогены.

Сравнительное изучение биологической активности цит