епторного их восприятия многими клетками и тканями-мишенями. Например, действие экзогенно введенной субстанции Р на нейроны ядра солитарного тракта у старых крыс значительно менее выражено, чем у молодых. По-видимому, это связано с обнаруженным уменьшением количества NK-1-рецепторов (специфических к субстанции Р) в данной области мозга. Также было показано ослабление эффективности действия субстанции Р на гладкие мышцы дыхательных путей. Немаловажное значение в описанных феноменах может иметь факт снижения по мере старения количества мРНК, необходимой для синтеза предшественника субстанции Р — препротахикинина А. В других исследованиях было показано, что у старых мышей тормозится или совсем исчезает стимулирующее действие бомбезина, гастрин-рилизинг пептида и активного фрагмента холецис-токинина — октапептида ССК8 на хемотаксис лимфоцитов. Кроме того, при старении гастрин-рилизинг пептид и ок-тапептид ССК8 слабее стимулируют цитотоксическую активность естественных киллеров. С возрастом также снижается уровень вазоактивного интестинального пептида в ganglion stellatum и ослабевает ответ гладких мышц стенки тонкой кишки свиньи на действие VIP (Erlwanger et al., 1999; Хавинсон, 2001а).

При анализе динамики пептидных факторов роста в процессе старения обнаруживаются неоднозначные изменения. Так, синтез основного фактора роста фибробластов, необходимого для репарации нейронов и их отростков, с возрастом значительно снижается, тогда как уровень тромбо-цитарного фактора роста, наоборот, возрастает. Старение сопровождается также повышением уровня фактора некроза опухолей. Такая дезорганизация выработки пептидных факторов роста может приводить ко многим негативным последствиям. В качестве одного из примеров можно привести

162

данные об изменении в этих условиях структурно-функциональной организации внеклеточного матрикса стенки вен с последующим развитием их варикозного расширения (Dru-baix et al., 1998).

Уникальной особенностью пептидной регуляции гомеостаза является процессинг полипептидов, который позволяет путем активизации пептидаз образовывать в нужном месте и в нужное время необходимое количество коротких пептидных фрагментов, обладающих более высокой биологической активностью, чем исходные соединения. С увеличением возраста животных установлено заметное снижение активности клеточных эндо- и эктопептидаз. При этом в клетках образуются и накапливаются значительные количества пептидов, которые устойчивы к имеющемуся набору пептидаз. Однако причины накопления пептидов в старых клетках и их биологическая роль окончательно не выяснены (Джалиашвили, 1989).

Таким образом, инволютивные изменения при старении приводят к ослаблению функций органов и тканей, что на клеточном уровне прежде всего проявляется в нарушении синтеза специфических белков. Помимо этого, в стареющем организме человека в отличие от зрелого организма содержится меньше гормонов, витаминов, АТФ и холестерина. При анализе широкого спектра возрастных нарушений пептидной регуляции гомеостаза отчетливо прослеживается общая тенденция — старение сопровождается почти тотальным снижением синтеза и секреции регуляторных пептидов, а также ослаблением чувствительности к ним клеток-мишеней. Многочисленные результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что снижение синтеза и секреции пептидных биорегуляторов сопровождается именно нарушениями пара- и аутокринного механизма их действия, а это в свою очередь ускоряет процессы старения в организме.

Возрастные изменения в любом органе являются результатом внутренних процессов и взаимовлияния со стороны других органов. Тимус — центральный орган иммунной системы (Хавинсон, Жуков, 1992) и эпифиз, регулирующий нейроэндокринную систему (Хавинсон, Голубев, 2002), являются ключевыми органами, инволюция которых во многом определяет скорость развития процессов старения. Рассмотрим характерные нарушения регуляторных и функциональных процессов в этих органах и некоторых других системах организма.

163

Тимус (вилочковая железа)

Возрастная инволюция тимуса характеризуется наиболее выраженными (по сравнению с другими органами) изменениями. Более того, функциональная инволюция тимуса начинается гораздо раньше, чем это регистрируется морфологически. Процесс инволюции начинается в течение первого года жизни, а по некоторым данным — еще до рождения (Полякова и др., 2001). Относительная масса тимуса к моменту рождения максимальна, но впоследствии она постепенно уменьшается за счет опережающего роста массы тела. После полового созревания абсолютная масса тимуса уменьшается экспоненциально в большей степени за счет коркового слоя и в меньшей — за счет мозгового с замещением их соединительной и жировой тканью. При этом атрофируются тельца Гассаля, нарушается правильное расположение эпителиальных клеток, уменьшается общее число лимфоцитов, накапливаются макрофаги, содержащие различные включения и обломки клеток, плазматические и тучные клетки. Поскольку тимическое микроокружение играет важную роль в «обучении» и функциональной активности Т-клеток, повреждение клеточных мембран, нарушение целостности клеточного микроокружения и дисфункция Т-клеток коррелируют между собой. С возрастом изменяется ультраструктура секреторных эпителиальных клеток и лимфоцитов (Bellamy, 1973). Падает уровень тимусных гормонов, циркулирующих в крови и оказывающих выраженное влияние на развитие и функционирование Т- и в некоторой степени В-лимфоцитов, а также на различные виды иммунологических реакций (Hirokawa, 1977). С 20-летнего возраста в сыворотке крови человека начинается постепенное снижение концентрации тимического сывороточного фактора, завершающееся полным его исчезновением к 50—60 годам. Однако уровень тимозина-а, и тимопоэтина, по-видимому, падает значительно раньше — этот процесс начинается с 10-летнего возраста (Bodey et al., 1997).

С возрастом отмечается развитие существенных изменений как в функциональном, так и в фенотипическом профилях Т-клеток. Фактически двумя наиболее характерными признаками снижения иммунитета являются изменение фенотипа и снижение ответа Т-клеток. Одним из наиболее существенных изменений, отмечаемых с возрастом для популяции Т-клеток, оказывается нарушение их соотношения: снижение доли естественных Т-клеток и увеличение доли со-

164

путствующих Т-клеток, обладающих «иммунной памятью». Кроме того, имеются доказательства снижения частоты ранних событий сигнальной трансдукции, подавления индуцированного активацией внутриклеточного фосфорилирования и снижения клеточного пролиферативного ответа на стимуляцию рецепторов Т-клеток (Ginaldi et al., 1999; Pawelec et al., 1999).

Изменения иммунной системы, связанные с инволюцией тимуса, оказывают влияние на общий гомеостаз организма (Петров, Хаитов, 1975). При старении снижается способность тимуса вносить вклад в окончательную дифференци-ровку лимфоцитов. Атрофия коры железы сопровождается снижением продукции иммунной системой множества секреторных факторов, в том числе тимопоэтина, тимозина а,, тимулина и тими