Биологический каталог




Пептидная саморегуляция живых систем (факты и гипотезы)

Автор Л.К.Шатаева, В.Х.Хавинсон, И.Ю.Ряднова

пептиды) могут служить носителями молекулярной информации.

Биологическая активность регуляторных пептидов рассматривается обычно с двух точек зрения: с точки зрения фармакокинетики, изучающей продолжительность их действия в организме, и с точки зрения фармакологии, изучающей взаимосвязь дозы вещества (обычно отнесенной к единице массы тела подопытного животного) с наблюдаемым эффектом. При этом используется шкала молярных концентраций, позволяющая сравнивать действие пептидов, имеющих разную молекулярную массу. Диапазон активных концентраций может служить критерием трофических или информационных функций пептида.

Одна из особенностей пептидной регуляции состоит в том, что она наблюдается при очень низких концентрациях (порядка 10~18—Ю-12 М), при которых непосредственное участие пептидов в реакциях биосинтеза не может быть существенным (Ашмарин, Каменская, 1988; Ашмарин и др., 1992; Сазанов, Зайцев, 1992). С этой точки зрения эффективная доза пептида Lys—Pro, равная 10~4 моль на Г мышь и влияющая на регенерацию тканей (Kohl et al., 1989), является скорее трофической, чем сигнальной. В то же время синтетические пептиды, влияющие на экспрессию рецепторов тимоцитов в концентрациях порядка 10~13— 10~14 М, можно считать сигнальными (Хавинсон, Жуков, 1992).

Цитологические эксперименты и клинические наблюдения свидетельствуют о том, что препараты класса ци-томединов также содержат именно информационные тка-неспецифические олигопептиды, поскольку в диапазоне их эффективных концентраций (Ю-10—10"12 М) они, по-видимому, не имеют трофического значения (Морозов, Хавинсон, 1983; Хавинсон, Жуков, 1992; Кузник и др., 1999).

Химические сигналы, передаваемые аминокислотами или простыми нейромедиаторами, независимо от концентрации имеют очень краткую длительность. Напрашивается аналогия с более высоко организованными системами коммуникации: нейромедиаторы, подобно устной речи, являются

85

моментальными сигналами, так как они «звучат» очень недолго. По мере удлинения пептидной цепочки увеличиваются устойчивость и время жизни сигнала. Информация, записанная последовательностью аминокислотных остатков, подобно письменному сообщению, сохраняется дольше во времени и может диффундировать на более удаленные расстояния в пространстве (Ашмарин, Каразеева, 1999).

Как правило, аминокислотную последовательность пептида, для которого уже установлена определенная регулирующая или модулирующая функция, можно обнаружить в составе одного или нескольких значительно более крупных белков. Этот установленный факт имеет несколько интерпретаций. С одной стороны, существует теория И. П.Аш-марина о непрерывном функциональном спектре РП, которые происходят из общих предшественников (например, проопиомеланокортин и препротахикинин) путем их поэтапного расщепления на более мелкие фрагменты. Сам по себе предшественник никакой специальной активности не проявляет, но его фрагменты выполняют различные регуляторные функции, в том числе нейромедиаторные и ней-рогормональные (Ашмарин, Обухова, 1986; Ашмарин, Каменская, 1988).

С другой стороны, известна гипотеза В. Т. Иванова о существовании специфического пептидного пула (фонда), который происходит из функционально активных высокомолекулярных белков путем тканеспецифического ферментного гидролиза этих белков до пептидов определенного размера (Иванов и др., 1997). В частности, исследование продуктов гидролиза гемоглобина и пептидов, содержащихся в питательной среде при культивировании человеческих эритроцитов, показало, что определенные отрезки цепей а- и р-глобинов проявляют биологическую активность, не свойственную исходному гемоглобину: они связываются с опи-атными рецепторами, ингибируют глюкозо-6-фосфат-изо-меразу, ингибируют ангиотензин-преобразующие ферменты, потенцируют действие брадикинина. Некоторые из этих пептидов, названные геморфинами, были обнаружены в мозжечке, гипофизе и спинномозговой жидкости человека, в мозгу быка и гипоталамусе свиньи. Авторы этих исследований указали на сходство геморфинов с пептидами класса цитомединов. Эта точка зрения нашла подтверждение в работах Р. В. Петрова, посвященных выделению регуляторных пептидов из супернатанта культуры клеток костного мозга — миелопептидов. Два пептида — МП-1 и МП-2 оказа-

86

лись идентичны консервативным фрагментам а- и р-цепей гемоглобина (Петров и др., 2000).

Обе упомянутые концепции опираются на представление о специфическом и определенным образом запрограммированном расщеплении высокомолекулярных белков-предшественников на короткие пептиды, выполняющие сигнальные функции в поддержании тканевого гомеостаза (Янковский, Довнар, 1986).

Аналогичные представления лежат в основе поиска РП среди фрагментов пищевых белков, но при этом характер воздействия пептида на функции клетки остается неопределенным (Yamamoto, 1997).

Однако эти гипотезы о происхождении регуляторных олигопептидов не определяют механизмов регуляторного воздействия олигопептида на функции клетки. Хотя есть примеры и обратной связи низкомолекулярньгх и высокомолекулярных гормонов (регуляторных пептидов). В частности, в гипоталамусе синтезируется прогормон, который содержит шесть повторов последовательности Glu—His—Pro, из которого в результате гидролиза формируется гормон тиролиберин: pyroGlu—His— ProNH2. Низкомолекулярный тиролиберин в свою очередь регулирует синтез в аденогипо-физе гормона тиротропина, полипептида с молекулярной массой 28 300 Да (Oxford Dictionary..., 1997). По-видимому, именно участие олигопептидов в инициировании процесса транскрипции высокомолекулярных пептидов обеспечивает саморегуляцию процессов белкового синтеза.

При исследовании регуляторных свойств компонентов, выделенных из различных тканевых экстрактов, нами была выдвинута «концепция о существовании в организме цито-мединов, представляющих собой одну из групп информационных молекул, которые участвуют в поддержании структурного и функционального гомеостаза клеточных популяций» (Морозов, Хавинсон, 1996).

Обычный подход к отысканию информационного сайта в структуре белка состоит в использовании иммуноспеци-фических (RIA или FIA) методов. Так, например, был определен участок аминокислотной В, -цепи ламинина, ответственный за адгезию эпителиальных клеток, — нонапептид CDPGYIGSR. Дальнейшие исследования показали, что этот пептид может быть укорочен до YIGSR с полным сохранением аффинного связывания с рецептором ламинина и влияния на адгезию клеток; но исключение Y или R резко снижает специфическую активность. Именно указанный

87

пентапептид является сигналом для осуществления адгезии эпителиальных клеток (Graf et al., 1987).

Кроме эмпирического поиска информационно значимых участков пептидной цепи в настоящее время развивается и теоретический подход к этой проблеме — статистический анализ последовательности элементов в цепях ДНК и полипептидах (Herzel et al., 1994; Atchley et al., 2000; Weiss et al., 2000). Этот подход позволяет оценить устойчивые последовательности аминокислот (консервативные блоки) в определенном белке и рассчитат

страница 24
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65

Скачать книгу "Пептидная саморегуляция живых систем (факты и гипотезы)" (1.73Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]

п»ї
Rambler's Top100 Химический каталог

Copyright © 2009
(09.12.2019)