лекул цитокининов [12, 17].

Размеры области связывания Ящеу Ранее неоднократно отмечалось, что наибольшей цитокининовой активностью обладают* соединения, в которых размеры Rn(6) близки к размерам амиль-ного или гексильного радикалов [18—20, 10]. В работе X. Ива-

члуры и сотр. [21] найдена количественная корреляция между цитокининовой активностью N(6)-замещенного аденина и параметром Wmax — максимальным размером Ящв> по оси, перпендикулярной оси связи N(6)—Са при полностью вытянутой конфигурации Rn(6). Основным недостатком этой модели, на наш взгляд, является требование вытянутой конформации Rn(6)- Это требование предполагает существование стерических ограничений на рецепторе, отличающихся от описанных в работе [21].

В нашей работе сделана попытка дать более полное описание размеров области связывания Rn(6).

Цитокининовая активность б-(а-нафтилметил)- и 6-6-нафтил-аденинов (LVIII, LVII, табл. 2) говорит о том, что молекулы этих •соединений помещаются на рецепторе; положение RN(6> этих соединений на рецепторе изображено на рис. 1. Высокой цитокининовой активностью обладают также 6-бензиладенин (и 6-)ft-F-6eH-.зиладенин (XIV, XVII, табл. I). Положение атома фтора в соединении XVII на рецепторе указано на рис. 1.

С другой стороны, известно, что введение заместителей больших, чем атом F, в параположение бензольного ядра соединения .XIV резко снижает цитокининовую активность (XLIV—XLVIII, табл. 2), в то время как аналогичные ортозамещенные аналоги -активны (LIX—LXIII, табл. 2). Различие в активности между этими двумя группами соединений говорит о том, что эффект замещения в параположении не связан ни с увеличением общего объема молекулы, ни с изменением распределения электронной плот-лости на бензольном ядре [18]. Рассмотрение разных паразаме-•щенных аналогов 6-бензиладенина говорит о том, что эффект .паразаместителя не зависит ни от его гидрофобных свойств (ср. XLIV и XLVI, табл. 2), ни от его донорноакцепторных свойств (ср. XLIV и XLVIII, табл. 2). Все эти факты говорят о том, что эффект всех паразаместителей, больших атома фтора, связан с увеличением линейных размеров Rn(6>- Соответственно в области .локализации паразаместителей размеры рецептора должны быть меньше размеров л-С1-бензильного радикала (см. рис. 1) 2.

Известно, что N (6)-фенилбутиладенин — неактивное соединение (XLIX, табл. 2). Общий объем и гидрофобность RN(6) в этом «соединении такие же, как в активных соединениях LVI и LVII1 (табл. 2); можно думать поэтому, что большие линейные размеры Rn(6> в соединении XLIX препятствуют связыванию с рецептором. Выше было показано, что углеводородная цепочка при связывании с рецептором должна принимать плоскую конформацию. Кон-фюрмационный анализ, проведенный с учетом этого ограничения, дал ряд возможных положений Rn<6) соединения XLIX на рецепторе (размеры Rn(6) обозначены на рис. 1 пунктиром). Таким образом, истинные границы этой области рецептора должны находиться между пунктирной и сплошной линиями на рис. 1.

2 Эта граница рецептора и описывается параметром Wmax, введенным в ра« боте [21].

т

Таблица 2

Соединения, не подчиняющиеся основным корреляциям i я ii

RN(6)

Среднее значение Сх, п Сх, п Тест

Сх. ИПА (тест /) Сх, 6-БАП

Литература

XLII1 XLIV

XLV XLV1

XL VH XLVIII XLIX

Соединения, в которых размеры /?n(6) превышают критические размеры рецептора

2-флуоренил л-С1-бензил

л-Вг-бензил n-NHj-беизил

л-К3-бензил л-СНа-бензил

Y-фенилбутил М-(л-С1-фенил)-карбамоил

неактивен 3 [18]

400 3 [181

неактивен 4 [401

неактивен 4 [401

3,76 [381

3-103 3 [18]

2,84 [38]

130 3 [18]

неактивен 2 [46]

» 3 [18]

1,66 1 [37]

Соединения, размеры Ящ6) которых неоптимальны для связывания в ограниченной по линейным размерам «щели» рецептора

LI LII LIII

LIV LV LVI

LVII LVIII

LIX

LX LXI

LXII LXIII LXIV LXV LXVI LXVII LXVII1

я-гексил

я-гептил « фенилэтил

2-фурилэтил

2-феноксиэтил

а-иафтил

р-иафтил а-иафтилметил

о-С1-беизил

о-Ег-бензил о-1МНг-бензил

o-Nj-бензил о-СН3-бензил ж-С1-бензил капроил

г^-(0-СН3-фенил)-карбамоил

8(-)-а-гидроксиметил-Р-фенилэтил

Е(-)-а-карбоксиметил-Р-фенилэтил

1,30

2,16

1,20

~2,5 3

1,18

0,98

1,00 — —

-v-1 2

1,00

-v-1 2

~1 3

1,36 4

0,7 3

2,11 4

3 3

5 1

1,65 •

0,5 3

2,11 - 4

неактивен 5

1.»

4,05

1,87

[30, 31] [30, 311 [31] [18] [30J

[30, 31] [31] [461 [31] [46] [18] [40] [181 [40] [18] [38] [381 [18] [40] [42] [37J [44] [45]

Примечание 1 Неактивные LXVTI—LX1II не приведены. 2. См. примечание к табл. L

L-изомеры соединений XXXVII—XL

5 Заказ 423

129

Построение моделей Стюарта — Бриглебба показало, что в выбранной нами конформации молекул цитокининов на рецепторе должно существовать небольшое внутримолекулярное взаимодействие между адениновым ядром и атомами водорода в ортополо-жениях бензольных ядер соединений типа XIII и XIV (табл. 1). На рис. 1 это взаимодействие показано для соединений LVII и: LVIII. Такого взаимодействия нет в случае N (6)-А2-(-пентеннл-аденина (IX), что объясняет его большую активность по сравнению с соединениями XIII и XIV (см. табл. 1). Таким образом, само адениновое ядро выступает в роли фактора, ограничивающего размеры области связывания Rn(6).

Природа связи RN(6> с цитокининовым рецептором v

В ряде работ отмечалась возможность существования гидрофобного взаимодействия Rn<6) с рецептором [8, 9, 11, 22, 18]. Однако до сих пор не удавалось получить удовлетворительную количественную корреляцию между цитокининовой активностью' N(6)-замещенных производных аденина и гидрофобностью Rn<6> [19, 21 ]_ В отличие от предыдущих авторов мы проводили анализ зависимости активности цитокининов от параметра ITr3, рассчитанного» по методу К- Ханша.[23, 24] по следующей схеме:

1) использовались данные, полученные только в одном биотесте — тесте на стимуляцию роста каллюса сердцевинной паренхимы табака;

2) активность всех соединений (табл. 1—3) была нормирована на активности ГЧ(6)-Д2-1"-пеитениладенииа (далее ИПА); это позволило корректно сравнивать данные разных работ;

3) отдельно рассматривались соединения, в которых размеры; Rn<6) существенно превышают размеры амильного радикала (табл. 2);

-4) соединения с разветвленными в а- или В-положениях Rn<6)>-а также соединения с высокополярными группировками в Rn<6> — , группировками типа ОН—, —О—, >N (см. табл. 3) прн анализе-были выделены в отдельные группы.

Принятая нами методология позволила показать существование количественной корреляции между активностью цитокининов и гидрофобными свойствами Rn<6) Для группы веществ, в которых

3 Параметр я для Якт рассчитывался по общепринятому методу [23] или были взяты экспериментально найденные значения для соответствующих соединений [23, 24]. Рассмотрение экспериментальных значений nN-замещенных производны