ляется из АТФ и метионина довольно интенсивно, и поэтому имеются все условия для метилирования катехоламинов. Катехол-О-метилтрансфераза имеет наибольшую активность в гипоталамусе, наименьшую—в белом веществе коры головного мозга. Показано, что катехол-О-метилтрансфера-за, выделенная из головного мозга, имеет изоферментный спектр, идентичный КОМТ, выделенной из печени, почек и сердца крысы. Исследование клеточной локализации КОМТ позволило заключить, что около 30% активности фермента связано с «грубой» митохондриальной фракцией. При последующем ультрацентрифугировании в градиенте плотности сахарозы обнаружено, что значительная часть активности фермента находится в связанном состоянии в синаптосомах, так как обработка детергентами приводит к открытию дополнительной активности.

15 Зак 57

225

Таким образом, рассмотренные два фермента обеспечивают основные направления в метаболизме катехоламинов, а именно окислительное дезаминирование и трансметилирование. Однако в настоящее время нет единого мнения относительно роли этих ферментов в инактивации катехоламинов. Показано, что при дезаминировании, так же как и при трансметилировании образуются продукты, которые являются физиологически активными. В то же время накопление О-метильных производных в организме приводит к патологическим нарушениям в функциональ-ной^деятельности ЦНС.

Фармакологические вещества могут оказывать влияние на содержание катехоламинов в ЦНС различными способами : усиливая их освобождение из пресинаптических хранилищ с участием резерпина, облегчая или затрудняя их биосинтез с помощью дофа, а-метилдофа, а-метилтирозина и дисульфирана, а также под влиянием ингибиторов МАО, таких как ипразид, а^метилтриптамин и др.

^ Действие катехоламинов как нейромедиаторов осуществляется посредством их взаимодействия с адренорецепторами, которое приводит к изменению функционального состояния. В общих чертах механизм адренергической реакции сходен с механизмом действия ацетилхолина. На основании применения фармакологического анализа веществ, которые избирательно инги-бируют возбуждающие или тормозящие эффекты КА, различают

и.Д-адр^Рршептоды. возбуждение ос-рецепторов сопровождается усилещ^ нашротив, возбуждение р-рецепто-ррв влечёт за собой угнетение функций. Считают, что адреноре-цепторыПявляются липопротеидами, которые близки по свойствам к ферментным белкам.

В последние годы определенное место в объяснении механизмов действия катехоламинов отводится цАМФ. Ряд авторов полагает, что все а-адренергические эффекты сопровождаются повышением содержания цАМФ, тогда как" р-рецепторное воздействие приводит""к"снижёнию уровня цАМФ. Однако выдвигаемая гипотеза о связи цАМФ с механизмами нейромедиа-торного действия катехоламинов экспериментально не подтверждена, напротив, установлено, что распределение цАМФ в отделах головного мозга не совпадает с количественным распределением катехоламинов.

Итак, полученные к настоящему времени экспериментальные данные свидетельствуют о том, что в головном мозгу катехо-ламины выступают в качестве нейромедиаторов. Эти данные можно свести к следующему: катехоламины присутствуют в тер-миналях многих центральных нейронов; установлено, что в мозговой ткани имеются ферменты, участвующие в регуляции метаболизма катехоламинов, такие как тирозин-3-гидроксилаза, дофа-декарбоксилаза, дофамин-р-гидроксилаза, моноаминоокси-даза и др.; фармакологические вещества, которые оказывают

226

определенное влияние на содержание КА в периферических окончаниях симпатических нервов (резерпин, ингибиторы МАО, а-метилтирозин), вызывают аналогичные изменения в ад-ренергических структурах головного мозга.

8.3. СЕРОТОНИН И ЕГО УЧАСТИЕ В ФУНКЦИОНАЛЬНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ ГОЛОВНОГО МОЗГА

Серотонин (5-окситриптамин) принимает участие в регуляции функциональной деятельности головного и спинного мозга, двигательной, сердечно-сосудистой, эндокринной и других физиологических систем. Содержание серотонина (в мкг/г ткани) следующее (Segawa е. а., 1975; Ногг, Both, 1976):

Целый мозг............0,320

Передний мозг..........0,360

Серое вещество..........0,270

Белое вещество..........0,130

Гиппокамп............0,320

Задний мозг ...........0,250

Промежуточный мозг.......0,630

Гипоталамус ...........1,700

Таламус..............0,570

Средний мозг...........1,000

Продолговатый мозг.......0,650

Ствол...............0,780

Мозжечок.............0,100

Из приведенных данных следует, что в наибольшей концентрации серотонин обнаружен в гипоталамусе и среднем мозгу, где его содержание достигает 1,7 и 1,0 мкг/г ткани. Наименьшее количество его (до 0,1 мкг/г) выявлено в мозжечке. Концентрация серотонина в сером веществе головного мозга почти в 2 раза выше, чем в белом веществе.

В настоящее время усилиями фармакологов, физиологов и биохимиков накоплен значительный экспериментальный материал о роли серотонина в процессах регуляции физиологических функций. Введение серотонина вызывает у животных нарушение в координации движений, ступорное состояние и явление каталепсии. Исследования связи серотонина с поведенческими реакциями показали, что при снижении его содержания в мозгу увеличивается агрессивность животного. Исходя из этих данных сделано заключение о противоположном воздействии на ЦНС катехоламинов и сербтонйШ, ^поскольку при увеличении содержания катехоламинов в. головном мозгу наблюдается повышение агрессивности животных.

Несомненный интерес представляют данные о влиянии серотонина на процессы сна. При снижении концентрации серого* ни на 1ввё^ наблюдается устойчива «

бессонница, которая снимается при введении 5-окситриптофа-на — тгт*бс*редственного предшественника серотонина. Следуем

15!

227

отметить, что 5-окситриптофан восстанавливает медленноволно-вую фазу сна, в то время как предшественник катехоламинов— дофа—восстанавливает парадоксальную фазу.

Биосинтез серотонина осуществляется из аминокислоты триптофана с участием ферментов триптофан-5-гидроксилазы и 5-окситриптофандекарбоксилааы. В связи с тем, что гидрокси-лирование триптофана является наиболее медленной реакцией в цикле образования серотонина, она определяет общую скорость биосинтеза серотонина:

СХ

,СНг-СП-СООН HO^N^ ,сл,-сн-соон

J NH2 Трхптосран^ Т j J

у* с -5-гидрокснлаза ii^ <

^ Триптофан N 5-:кснгрнптофан

н н

HQ^-y ^CHp-CHp-JSIHp НО^^^у ^.СН-СООН

- ЦТ/ — TJC7

у ¦ 5-окситриптамин ~N 5-оксииндолуксус-

[j (серотонин) l_j ная к-та

Каталитические свойства триптофан-^гидроксилазы не изучены так подробно, как свойства тирозин-3-гидроксилазы. Известно, что для участия в гидроксилировании триптофана фермент в головном мозгу требует наличия тетрагидроптеридино-вого кофактора и НАДФН2. До сих пор не установлена зависимость между активностью триптофан-5-гидроксилазы и функциональным состоянием, хотя при этом происходят значительные изменения в содержании серотонина. Интенсивность образования серотонина снижается под воздействием л-хлорфенила-ланина, который угнетает активность триптоф