птидов мозга, являются N-ацетиласпарагиновая, N-ацетилглу-таминовая кислоты и N-ацетилгистидин. N-ацетпласпарагпновая кислота является основным компонентом" пула свободных кислот и присутствует во всех отделах мозга млекопитающих, она локализована как в нейрональных, так и в глиальных клетках.

Из других ацетилированных аминокислот N-ацетилгистидин обнаружен в основном в мозгу рептилий, амфибий и" рыб. В мозгу млекопитающих и рыб обнаружены также N-ацетилглутамн-новаяТГИСЛота, N-ацетилглутамин, N-ацетнларгиннн и N-ацетил-аланинг^унКциональная роль этих аминокислот мало известна.Норвежский ученый Квамме и сотрудники в 70-х годах от-

2G2

крыли- АТФ-завпсимый синтез N-ацетиласпартатиептидов и показали присутствие и образование в гомогенатах мозга разнообразных низкомолекулярных ацетил-аспартатпептидов (А-Аси-Глу, А-Асп-Глу-Аеп, А-Асп-Гли-Сер и т. д.), в том числе и пептидов, содержащих таурин, аланин, ГАМК и цистеин.

Синтез N-ацетиласпартатпептидов «ематричный, не зависит от синтеза белка и не подавляется ингибиторами белкового синтеза. Qh зависит от АТФ и от присутствия определенных аминокислот и моноаминов. Несмотря на то, что многие биологически активные пептиды образуются при действии пептидаз, в данном случае зависимость синтеза от АТФ и включение в пептиды меченых предшественников, таких как глицин и глутамат, позволяет считать синтез de novo этих пептидов более вероятным. Обнаружен- также синтез ацетилированных пептидоаминов. Хотя ткань' мозга содержит активные трансглутаминазы, остается неизвестным, вовлекаются ли они в синтез пептидоаминов. Оказалось, что во взаимодействие с N-ацетиласпартатом вовлекаются^ трансмиттероактивные моноамины — норадреналин, дофамин, серотонин и гистамии.

Наиболее распространенным и специфичным для нервной ткани являетсяJ^-щетиласпартил пептид, он обыч-

но составляет 10% от содержания N-ацетйласпартата в мозгу. При инкубации мозга с гистамином или норадреналином содержание этого пептида заметно снижается. Взаимодействие ацети-лиройанных пептидов с моноамннами и возможность образования самих пептидов с трансмиттероактивными аминокислотами, такими как таурин, глицин, ГАМК и т. д., дает почву для различных спекуляций в отношении функции этих соединений. Предполагается, что они могут не только участвовать в нейро-нальной передаче, но также интегрировать большое число сигналов, действующих на нейрон, и, возможно, регулировать меж-нейрональную коммуникацию. Выяснение функциональной роли этих пептидов — пока вопрос будущего.

, . ¦, . } : , ..

Вещество Р, его строение и физиологическое действие

Это соединение, открытое в 30-х годах и представляющее со* бой ундекапептид: Н—Арг-Про-Лиз-Про~-Глн-Глн-Фен-Фен-Гли-Лей-Мет^^ГНг, широко распространено в нервных окончаниях различных отделов ЦНС. Особенно им богат гипоталамус, черное вещество, кора мозга, сплетения Ауэрбаха/Шнаружено вещество Р в дорзальных ганглиях, периферических нервах, желудочно-кишечном тракте и даже в желчном пузыре. Вещество . Р полифункционально. Оно обладает спазмогениой активностью, / ; вызывая сокращение ряда гладких мьинц: например сокращение гладкого кишечника. Известно действие вещества Р на сосуди-сдые реакции: в зависимости от дозы и от вида животного оно либо повышает, либо понижает кровяное давление. Так, у цып-

203

лят вещество Р повышает кровяное давление, а у крыс — реак-дня двухфазная. Снижение кровяного давления у крыс связано с эффектом самого пептида, а последующее повышение его — с высвобождением катехоламинов из адренергических нейронов.

Этот нейропептид действует на нейрональную активность, возбуждая мотонейроны, другие спинальные и кортикальные, а, также клиновидные нейроны. Лембек (Lembeck, 1953) на большом экспериментальном материале показал, что вещество Р действует как трансмиттер на сенсорный вход головного мозга. Одним из предполагаемых трансмиттеров, .действующих на «сенсорный вход,'является глутаминовая кислота. Оба этих вещества— глутаминовая кислота и субстанция Р— присутствуют в дорзальных корешках, причем пептид на несколько порядков более активен, чем глутамат (по концентрации) в возбуждении мотонейронов. Установлено, что вещество Р оказывает и возбудительный и ингибиториый- эффекты на спонтанную электрическую активность клиновидных клеток, которые представляют собой" афферентный вход. Вызванное глутаматом повышение активности этих клеток депрессировалось пептидом. Таким образом, вещество Р может быть трансмиттером в сенсорном входе ЦНС. Локализация в задних корешках спинного мозга указывает на связь субстанции Р с восприятием боли. Действительно, вещество Р оказывает защитное действие, модулируя эффекты аналгетиков и алгетиков.

, Последнее время показана роль субстанции Р в обучении животных, например, она улучшала обучение животных с невротическими расстройствами,

7.6. ГИПОФИЗАРНЫЕ И ГИПОТАЛАМИЧЕСКИЕ ПЕПТИДЫ И ИХ ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ РОЛЬ В ЦНС

Исследования последних лет позволили выявить разницу между эндокринными и поведенческими эффектами гипофизар-ных и гипоталамических гормонов; что~значитёл~ьно расширило наши взгляды на роль гипофизарно-гипоталамических пептидов в функционировании нервной системы. Начало этому положили исследования на гипофизэктомированных животных, у которых помимо общих эндокринных и метаболических нарушений обнаружили ряд изменений в поведенческих реакциях. Но самым интересным оказалось то, что эти поведенческие нарушения исчезали при введении животным фрагментов гнпофнзарных гормонов, лишенных гормональной активности. Так возникло предположение о наличии активных пептидов, которые могут образовываться из гпиофизарных гормонов.

Влияние пептидов на адаптивные поведенческие реакции

В на^ле^ОгХЛЩДов было показано, что .меланодитстимули-рующий гормон (МСГ), АКТГ и вазопрессин в микрограммах

204

значительно ускоряют формнроз^ш^^

хранения ряда рефлексов с" отрицательным подкреплением у крыс."Эффекты наблюдаются как у гнпофизэктомированных, так ч у интактных животных. Было показано, что обломки пипофи-зарных гормонов — АКТГ4-ю и лизил8-вазопресеин (ЛВП) — восстанавливали выработанный ранее у крыс рефлекс избегания определенных камер в лабиринте (отрицательное подкрепление электрическим током), но действие этих двух пептидов принципиально отлично: пептиды, образованные из АКТГ, имеют кратковременный эффект, а из вазопрессина — долговременный. Качественное различие в действии этих пептидов было получено как у гнпофизэктомированных, так и у интактных крыс. Так, единственная инъекция АКТГ4_ю задерживала затухание оборонительного рефлекса с отрицательным подкреплением у интактных крыс на несколько часов, а инъекция вазопрессина — на несколько дней.

В дальнейшем было обнаружено, что осколок р-липотропного гормона—р-ЛТГ61-б9 — в 10 раз активнее AKTlY-ю в задержке затухания оборонительного рефлекса. То же самое обнаружено для р-ЛТГб!-7б и р-ЛТГб1-911 а АКТГ4-10 оказался идентичным Р-ЛТГ47-53 и р-МСГ4„ю. Таким образом, пока еще неизвестно, какой из гипофизарных гормонов является предшест