Биологический каталог




Иммунология. Том 3

Автор У.Пол

остагландины F-типа менее активно, чем ПГ-Е, способствуют повышению содержания сАМР. В некоторых тканях простагландины Е, по-видимому, вызывают увеличение концентрации cGMP, а не сАМР. Как было сказано выше, ПГ-Е2, ТкА2, ПГ-Н2 и гидропероксиды жирных кислот также могут влиять на содержание сАМР и cGMP.

Хотя ясно, что различные метаболиты арахидоновой кислоты избирательно действуют на систему циклических нуклеотидов, механизм такого действия выяснен пока не до конца. Специфичность эффектов, а также диапазон концентраций, необходимых для действия (обычно несколько наномолей или микромолей позволяют предположить, что для этих метаболитов существуют специфические рецепторы. Имеющиеся данные несколько противоречивы. Однако были получены экспериментальные свидетельства в пользу присутствия таких рецепторов для простагландинов на плазматических мембранах ряда тканей,

8-0395 '/. В. Паркер

включая лимфоциты, печень, желудок, кору головного мозга и надпочечники. Так, на плазматических мембранах из печени крысы существуют рецепторы, специфически связывающие простагландины Е и характеризующиеся KD от 1-Ю-9 до 2,5-Ю-8. Высокоаффинное связывание (KD = 2-10~9) описано также для тимоцитов крысы и мононуклеаров из крови человека [358, 412]. В обоих случаях количество рецепторов составляет 200—300 на одну клетку.

Хотя экзогенные простагландины Е обычно подавляют аллергические реакции, роль простагландинов как природных эндогенных регуляторов иммунного ответа и воспаления неясна. Выдвигалось предположение о том, что простагландины ответственны за подавление иммунного ответа при некоторых злокачественных новообразованиях, особенно при опухолях ретикулоэндотелиаль-ной системы, например при лимфогранулематозе. В ряде работ было показано, что нормальные на вид лейкоциты периферической крови таких больных секретируют больше ПГ-Е in vitro и особенно эффективны в подавлении ответов Т-клеток [358]. Индометацин снимает эту супрессию. Кроме того, некоторые опухолевые клетки синтезируют значительные количества простагландинов и поэтому способны непосредственно оказывать иммуносупрессивное действие. Некоторые лаборатории не смогли подтвердить эти данные, возможно, из-за различий в условиях культивирования. Хотя ясно, что простагландины Е подавляют митогенез, для подобного действия требуются относительно высокие их концентрации (10~6 М или выше). Концентрация ПГ-Е2 в культуральной среде лимфоидных клеток, стимулированных в течение 12—24 ч, составляет примерно Ю-8 М. Однако эти исследования могут не точно отражать ситуацию in vivo поскольку не ясно, каково в организме количество клеток, выделяющих ПГ-Е2 в ответ на стимуляцию.

27.5.7.7.3. Тромбоксаны

Тромбоксан А2 (ТкА2) представляет собой лабильную жирную кислоту с 20 атомами углерода и шестичленным кислородсодержащим кольцом. ТкА2 впервые обнаружили в супернатантах тромбоцитов Хамберг и Самуэльсон [413]. Он синтезируется из ПГ-Н2 ферментом, называемым тромбоксан-синтетазой. Тромбоксан-синтетаза, по-видимому, осуществляет также превращение ПГ-Н2 в 12-гидрокси-5,8,10-гептадекатетраеновую кислоту (ГГТ) — гидроксипро-изводное С17-жирной кислоты, образуемое при отщеплении 9-, 10- и 11-го атомов углерода циклопентанового кольца. Как правило, ТкА2 и ГГТ образуются в клетках в примерно одинаковых количествах. ГГТ — это единственный из гид-роксиметаболитов арахидоновой кислоты, который не является продуктом действия липоксигеназы. Тромбоксан-синтетаза избирательно ингибируется замещенными производными имидазола [414]. Это позволяет фармокологически дифференцировать синтез тромбоксанов и простагландинов. Антиоксиданты также ингибируют синтез ТкА2. Роль других метаболитов арахидоновой кислоты в регуляции синтеза ТкА2 полностью пока не установлена. Перфузия легких МРВ увеличивает образование ТкА2, однако не понятно, участвуют ли МРВ в контроле синтеза ТкА2 в мозгу. Синтез тромбоксанов ингибируется также эндо-пероксидами простагландинов.

В клетках млекопитающих основными источниками ТкА2, кроме тромбоцитов, являются макрофаги и моноциты [134, 135]. Тучные клетки, нейтрофилы и лимфоциты служат плохим источником ТкА2. В препаратах этих клеток обнаружен синтез заметного количества ТкА2 [415]. Однако не исключено присутствие небольшого количества тромбоцитов или моноцитов. Возможно, что в тучных клетках, лимфоцитах и нейтрофилах содержатся ферменты, необходимые для

27. Медиаторы: высвобождение и функции синтеза значительного количества тромбоксанов, однако их активность проявляется лишь в определенных условиях.

Время полужизни ТкА2 в водном растворе составляет примерно 30 с, а затем он спонтанно деградирует до ТкВ2. Поскольку ТкА2 чрезвычайно лабилен, при исследовании метаболизма тромбоксанов обычно измеряют концентрацию ТкВ2. Лабильность и отсутствие стабильного структурно родственного агонис-та ТкА2 существенно задерживает изучение его биологической активности. Тем не менее известно, что ТкА2 вызывает сильное сокращение сосудов, особенно аорты кроликов. Он эффективно сокращает и гладкие мышцы трахеи, бронхов и: всей системы кровообращения. Из всех видов активности ТкА2 в отношении клеток кровеносной системы, возможно, лучше всего исследована его способность вызывать агрегацию тромбоцитов [413]. Имеются данные о его возможной роли в адгезии нейтрофилов. Ингибиторы синтеза тромбоксанов уменьшают индуцированный лектинами митогенез Т-клеток человека, причем активность их как ингибиторов синтеза тромбоксана коррелирует с их активностью в качестве ингибиторов митогенеза. Отсюда можно предположить, что тромбоксаны играют определенную роль в индукции митогенеза [416]. Возможно, влияние ТкА2 на митогенез может объясняться усилением межклеточных взаимодействий, которыет как полагают, необходимы для ответа Т-клеток на такие митогенные лектины, как Кон А. В отличие от ПГ-12 и ПГ-Е2, ТкА2 снижает внутриклеточную концентрацию сАМР, по крайней мере в тромбоцитах.

Оказывает ли ТкВ2 значительное действие сам по себе, пока неясно. В тех системах, в которых ТкА2 особенно активен, ТкВ2 в значительной степени лишен активности. Основным продуктом обмена ТкВ2 является минорный ТкВ2, образующийся при В-окислении. Физиологическая роль ГГТ неясна, хотя известно, что это соединение обладает слабой хемотаксической активностью для нейтрофилов.

27.5.7.7.4. Простациклин

Простациклин-синтетаза катализирует превращение ПГ-Н2 в простациклин (ПГ-12), который в свою очередь спонтанно деградирует в 6-оксо-ПГ-Р1а при добавлении воды [45, 414]. Время полужизни ПГ-12 в водных растворах при 37°С и нейтральных значениях рН не превышает нескольких минут. Точкой пересечения липоксигеназного и циклооксигеназного путей обмена является ингибирование простациклин-синтетазы гидропероксидными промежуточными интермедиатами — продуктами липоксигеназного пути [358]. ПГ-12 образуется в эндотелии сосудов, а, возможно, также в макрофагах и в тучных клетках, хотя данные, полученные разными авторами, разноречивы [417, 418]. Весьма вероятно, что некоторые популяции макрофагов синтезируют значительные количества ПГ-12, тогда как другие популяции такой способностью не обладают. Как правило,» каждый тип клеток продуцирует или ПГ-12, или тромбоксан А2, но не оба этих соединения. Эффекты, вызываемые ПГ-12 и ТкА2, часто бывают противоположны и не исключено, что относительные количества этих двух агентов служат физиологическими механизмами контроля.

Большая часть, или вообще все эффекты ПГ-12 в тканях обусловлены увеличением концентрации сАМР. ПГ-12 является мощным агентом, расширяющим сосуды и ингибирующим агрегацию тромбоцитов. Эти эффекты также, по-видимому, обусловлены увеличением содержания внутриклеточного сАМР. ПГ-12 вызывает также сильную системную гипертонию. Воспалительный экссудат при хронической гранулеме содержит повышенное количество метаболита проста-циклина б-оксо-ПГ-Fja. Помимо расширения сосудов ПГ-12 увеличивает их проницаемость, а также усиливает действие других медиаторов воспаления на

ь* Ч. В. Паркер

проницаемость сосудов. Простациклин является мощным индуктором болевого синдрома. 6-oKco-ITr-Fla может далее метаболизировать до продуктов, содержащих оксогруппу в положении 15.

27.6. Факторы, активирующие тромбоциты: ацетилглицерильный эфир фосфорилхолина (АГЭФХ-фактор активации тромбоцитов)

Факторы активации тромбоцитов представляют собой семейство сходных стабильных нейтральных липидов, содержащих глицерильную основу, фосфо-рилхолиновую группу в третьем положении, длинноцепочечный алкилирован-ный эфир (как правило, гексадецил или октадецил) в первом положении и этери-фицированную ацетильную группу во втором положении [419]. Поскольку активные молекулы представляют собой ацетилалкилглицерильные эфирные аналоги ФХ, для них используются сокращения АГЭФХ или ФАТ. Ацетил -глицерильные эфиры ФХ были первоначально описаны как относительно стабильные соединения в супернатантах сенсибилизированных лейкоцитов периферической крови кролика, стимулированных антигенами. Эти соединения вызывали агрегацию гомологичных или гетерологичных тромбоцитов и высвобождение из них вазоактивных аминов и нуклеотидов [420]. Как было показано позже, аналогичная активность освобождается из лейкоцитов под действием IgE [421]. Это свидетельствует о возможной роли ФАТ в реакциях немедленной гиперчувствительности. В работе [422] было показано, что исследуемая молекула имеет глицерилфосфорилхолиновую основу. Окончательную структуру соединения установили Демопулос и др. [423]. Образование сходных или идентичных соединений впоследствии было обнаружено в базофилах человека и животных, в тучных клетках, нейтрофилах, моноцитах крови, легочных и перитонеальных макрофагах, тромбоцитах,срезах легких и мозговом слое надпочечников. Однако окончательная структура соединений из этих источников пока не установлена. Неясно также, не обусловлен ли синтез ФАТ в этих образцах присутствием других клеток. Кроме действия на тромбоциты, другие биологические эффекты ФАТ включают индукцию агрегации и секреции у нейтрофилов, увеличение про

страница 71
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121

Скачать книгу "Иммунология. Том 3" (4.83Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]

п»ї
Rambler's Top100 Химический каталог

Copyright © 2009
(25.04.2017)