Биологический каталог




Иммунология. Том 3

Автор У.Пол

теинкиназу и лизолецитин-ацилтранс-феразу [358].

27.5.7.7.2. Простагландины

Простагландины представляют собой С20-жирные кислоты, содержащие циклопентановое кольцо (рис. 27.5). Простагландины E,F иБ, синтезируемые тканями в первую очередь, различаются по положению и типу замещающих групп (гидрокси- или оксо- и гидрокси-) в циклопентановом кольце [45, 358]. Биосинтез простагландинов сопряжен с потерей двух двойных цепей; простагландины, образующиеся из арахидоновой кислоты, сохраняют две двойные связи (например, ПГ-Е2). ПГ-Н2 превращается в ПГ-02 и ПГ-Е2 под действием 11-кетол-изомеразы и 9-кетол-изомеразы соответственно. Оба этих фермента нуждаются в глутатионе. Помимо ПГ-Н2 субстратом 9-кетол-изомеразы может служить ПГ-С2. Некоторые из этих реакций протекают неферментативным путем, поскольку образование простагландинов происходит и при спонтанном распаде эндопероксидов. Существование изомеразы для nr-F2a вызывает сомнения. nr-F2a может быть образован из ПГ-Е2 под действием 9-кетол-редуктазы или при прямом восстановлении ПГ-Н2.

Лейкоциты заметно различаются по способности продуцировать простагландины [134, 135, 266, 397]. Макрофаги и моноциты образуют значительные количества ПГ-Е2, довольно много nT-F2a и очень мало или совсем не синтезируют ПГ-Б2. Нейтрофилы продуцируют умеренные количества ПГ-Е2 и немного или совсем не образуют nf-F2a и ПГ-Б2. Тучные клетки синтезируют большие количества ПГ-Б2 и практически не производят ПГ-Р2а или ПГ-Е2. По некоторым данным лимфоциты иногда синтезируют ПГ-Е2 и реже ПГ-Е2а, но в значительно меньших количествах, чем моноциты и макрофаги. Поэтому было высказано предположение о том, что синтез большей части или всех простагландинов в препаратах лимфоцитов может быть обусловлен небольшой примесью моноцитов и макрофагов [404]. При исследовании небольшого числа линий Т-и В-клеток было показано, что клетки двух этих типов синтезируют лишь незначительное количество простагландинов. По-видимому, лимфоциты все же синтезируют небольшие количества простагландинов, по крайней мере при некоторых условиях; в обычных же условиях главным источником простагландинов в лимфоидной ткани служат макрофаги. Особый интерес представляют синтезирующие ПГ-Б2 линии тучных клеток [266] и базофилов [405], поскольку в большинстве тканей либо вообще не происходит образования ПГ-Б2, либо ПГ-Б2 образуется присутствующими в ткани тучными клетками.

Интерпретация данных по синтезу простагландинов, полученных в разных лабораториях, осложняется тем, что количество и даже спектр метаболитов

27. Медиаторы: высвобождение и функции арахидоновой кислоты, синтезируемой клетками данного типа, у различных авторов не совпадают. Исследование моноцитов периферической крови человека [406] показало, что противоречивость получаемых данных может быть обусловлена использованием клеток из различных источников и несовпадением методов их культивирования. Набор метаболитов арахидоновой кислоты, синтезируемых моноцитами периферической крови in vitro, зависит от продолжительности культивирования этих клеток. В первый день после адгезии клеток основными продуктами синтеза были тромбоксаны и простагландины Е. На второй день уровень синтеза простагландинов Е оставался высоким, а синтез ТкВ2 значительно снижался. Таким образом, на образование метаболитов арахидоновой кислоты могут в значительной степени влиять дифференцировка клеток или их избирательная гибель.

Подобно синтезу других метаболитов арахидоновой кислоты образование простагландинов изменяется в результате стимуляции клеточной поверхности; Ч. В. Паркер

возможно, при этом меняется доступность свободной кислоты [407, 408]. Например, в макрофагах синтез простагландинов усиливается при воздействии на их мембрану различных агентов — покрытых антителами эритроцитов, Согупе-bacterium parvum, эндотоксина, двухвалентного катиона ионофора А23187, комплексов антиген-антитело, колхицина, зимозана [134, 135, 407—409]. Однако некоторые из этих исследований были проведены на популяциях макрофагов, загрязненных лимфоцитами. Поэтому если полученные данные и достоверны, то, может быть, именно благодаря присутствию лимфоцитов и продуктов их секреции. Синтез простагландинов подвержен влиянию лимфокинов. О важной роли лимфоцитов и их продуктов в модуляции образования простагландинов макрофагами убедительно свидетельствуют последние работы, показавшие, что лимфокины, образующиеся при инкубации сенсибилизированных лимфоцитов с антигеном, способны стимулировать образование простагландинов макрофагами [358]. Поскольку простагландины в свою очередь подавляют синтез лимфокинов и митогенез Т-клеток, образование простагландинов макрофагами может служить примером отрицательной обратной связи, ограничивающей ответ лимфоцитов.

Давно известно, что простагландины влияют на тонус кровеносных сосудов и сокращение гладких мышц. Сначала простагландины рассматривались как гормоны, циркулирующие с кровью. В настоящее время, однако, известно, что в крови простагландины быстро метаболизируются и классическим механизмом действия гормонов не обладают. Иными словами, простагландины, выделенные в периферическую кровь из одного органа, не модулируют клеточные функции других органов [45]. Основным путем метаболизма простагландинов является окисление 15-ОН-группы с образованием соответствующего оксо-соединения с помощью 15-ОН-дегидрогеназы простагландинов [45]. 15-оксо-метаболит далее восстанавливается до 13,14-дигидропроизводного. Дальше метаболизм идет по пути В- и W-окисления. Ферменты, катализирующие разрушение простагландинов, широко распространены в тканях, особенно в легких. Более 90% введенного ПГ-Е2 инактивируется при однократном прохождении через легкие. ПГ-Е2, ПГ-В2 и ПГ-С2 также образуются из ПГ-Е2 при дегидратировании и изомеризации, однако преимущественно in vitro.

Эффекты, вызываемые действием простагландинов на иммунную систему, разнообразны. Наиболее изученным и, как правило, наиболее биологически активным из простагландинов является ПГ-Е2. Этот простагландин индуцирует дифференцировку незрелых тимоцитов, В-лимфоцитов и клеток-предшественников гематопоэза, а также приобретение ими функциональных, морфологических и иммунологических свойств зрелых лимфоцитов или кроветворных клеток [358]. Так, добавление экзогенного ПГ-Е2 к тимоцитам in vitro приводит к увеличению содержания сАМР и вызывает пролиферацию тимоцитов [410]. Другие агонисты сАМР действуют аналогичным образом. ПГ-Е2 увеличивает также число эмбриональных тимоцитов мышей, несущих дифференцировочный антиген ТЬу-1. ПГ-Е2 влияет на эритропоэз, действуя непосредственно на предшественник эритроцитов и освобождая эритропоэтин из почек. Тем не менее ПГ-Е2 стимулирует не все незрелые клетки. Образование колоний макрофагов и Т-клеток заметно ингибируется ПГ-Е2 [411]. ПГ-Е2 может также влиять на дифференцировку более зрелых клеток, о чем свидетельствуют опыты по индукции секреции коллагеназы практически зрелыми моноцитами (см. разд. 27.2).

ПГ-Е2 ингибирует многие функции зрелых лейкоцитов. Он подавляет а) пролиферацию Т- и В-клеток; б) хемотаксис, хемокинез, агрегацию, распластывание и реакции окисления лейкоцитов; в) цитотоксичность, обусловленную природными киллерами или Т-клетками; г) высвобождение медиаторов воспа-

27. Медиаторы: высвобождение и функции лительного процесса, монокинов или лимфокинов из тучных клеток, базофилов, нейтрофилов, моноцитов или лимфоцитов [12, 116]. Кроме того, и ПТ-Е2, и ПГ-Е)2 подавляют агрегацию тромбоцитов. Большая часть этих эффектов, вероятно, обусловлена прямым действием простагландинов на отвечающие клетки. Это, однако, не так в случае подавления простагландинами пролиферации лимфоцитов у мышей. Простагландины, выделяющиеся из мононуклеаров мыши, стимулированных лектинами, вызывают высвобождение пептидов с мол. массой 38 и 15 кДа из Т-клеток, прикрепляющихся к стеклу, а эти пептиды в свою очередь подавляют митогенез Т- и В-клеток.

Простагландины способны как вызывать воспаление, так и подавлять его. Экзогенные простагландины вызывают лихорадку, эритему, увеличивают проницаемость сосудов и расширяют их [45, 358]. Особенно активно расширяет сосуды ПГ-Е2, хотя иногда он вызывает и обратный эффект. Расширение сосудов распространяется на капилляры, артериолы, прекапилляры, сфинктеры и посткапиллярные венулы. Хотя экзогенные простагландины сами по себе не вызывают боли, они существенно усиливают боль и отек, вызываемые бради-кинином и гистамином. Значительное количество простагландинов обнаруживается в воспалительных экссудатах, причем в концентрации, достаточной для индукции классических признаков воспаления. Более того, кинетика появления простагландинов в воспалительных экссудатах согласуется с представлением об их участии в воспалении в качестве медиаторов. Неясно пока, какие клетки синтезируют простагландины при воспалении суставов и других органов, однако возможно, что основным источником простагландинов в этих случаях являются макрофаги. nr~F2a, 15-оксо- nr-F2an и ПГ-Б2 сокращают гладкие мышцы бронхов, тогда как ПГ-Е2 расширяет их. nr-F2a вызывает сокращение гладких мышц матки.

Были сделаны попытки использовать противовоспалительное действие ПГ-Е2 в клинике. Так, на экспериментальных животных показано, что в фармакологических концентрациях простагландины могут существенно подавлять отторжение аутотрансплантатов, а также облегчать течение гломерулонефрита, обусловленного отложением иммунных комплексов, и реакции Артюса [358]. В настоящее время неясно, обусловлено ли это явление первичным действием простагландинов на кровеносные сосуды, или оно объясняется прямым влиянием на лимфоидные клетки.

Скорее всего, ПГ-Е2 оказывает свое физиологическое действие, изменяя внутриклеточную концентрацию сАМР. Почти во всех исследованных тканях или изолированных клеточных системах, включая тучные клетки, макрофаги и нейтрофилы, ПГ-Е 2 стимулирует аденилат-циклазу и увеличивает внутриклеточную концентрацию сАМР [12]. В жировых клетках, однако, имеет место противоположная ситуация. Пр

страница 70
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121

Скачать книгу "Иммунология. Том 3" (4.83Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]

п»ї
Rambler's Top100 Химический каталог

Copyright © 2009
(20.07.2017)