Биологический каталог




Иммунология. Том 3

Автор У.Пол

МРВ играют существенную роль при бронхиальной астме у человека, особенный интерес представляет их действие на гладкие мышцы дыхательного пути [391].

Действие МРВ на гладкие мышцы более специфично, чем действие первичных простагландинов: вызванные ими сокращения избирательно подавляются соединением FLP 55712 и родственными ему веществами [3923, но in vivo это соединение инактивируется. ЛТ-С4 вызывает сокращение, а ЛТ-Б4 — расширение подкожных кровеносных сосудов, и оба они снижают артериальное давление [3931. В присутствии МРВ меняется активность клеток Пуркинье, и, возможно, МРВ оказывают важное действие на центральную и периферическую нервную систему [3941. Влияние МРВ распространяется на хемотаксис и высвобождение ферментов из гранул, однако в этом отношении активность их существенно ниже активности ЛТ-В4 [132], по крайней мере в тех системах, которые исследованы.

27.5.7.5. Дигидроксиэйкозатетраеновые кислоты

Лейкотриен В4 (ЛТ-В4) — это дигидроксиэйкозатетраеновая кислота E5(S), 12(В)-дигидрокси-6 (цис), 8, 10 (транс), 14 (^ис)-эйкозатетраеновая кислота] с тремя сопряженными двойными связями. Это вещество индуцирует хемокине-тическую активность и секрецию ферментов. В 1979 г. ЛТ-В4 был описан Борже и Самуэльссоном [44]. Подобно МРВ и 5-ГЭТЕ, ЛТ-В4 продуцируется клетками с помощью 5-ЛО, поэтому все эти три вещества обнаруживаются вместе. ЛТ-В4 образуется, вероятно, из 5-ГПЭТЕ под действием специфической гидроксили-рующей ферментной системы, хотя вполне возможно, что наряду с этим происходит и неферментативный гидролиз. При выделении ЛТ-В4 из образцов биологического происхождения была получена смесь различных диастереоизо-меров, которые можно отделить друг от друга и от ЛТ-В4 с помощью тонкослойной или жидкостной хроматографии под высоким давлением. Эти вещества являются, по-видимому, продуктами рацемизации ЛТ-В4, происходящей в процессе очистки. В целом диастереоизомеры менее активны, чем ЛТ-В4 [132, 395, 396], хотя нельзя исключить, что какой-нибудь из них обладает высокоспецифичной активностью. Помимо 5, 12-ди-ГЭТЕ макрофаги и, возможно, лимфоциты образуют также 8, 15-ди-ГЭТЕ [3591, биологическая роль которой неясна. Ч. В. Паркер

Основными источниками ЛТ-В4 in vivo (как и МРВ) являются тучные клетки, базофилы, нейтрофилы, эозинофилы и, возможно, лимфоциты. Максимальное высвобождение ЛТ-В4 наблюдается через 5—10 мин после активации клеток. Большая часть ЛТ-В4, продуцируемого нейтрофилами, остается связанной с клетками, однако в конечном счете основная часть ЛТ-В4 появляется в среде в виде неизменного ЛТ-В4 или его метаболитов [24]. При 37°С нейтрофилы человека быстро превращают ЛТ-В4 в 20-ОН- или 20-СООН-производные [359], значительно менее активные в отношении хемотаксиса и высвобождения ферментов, чем ЛТ-В4; ЛТ-В4 в низкой концентрации (1 нмоль/мл или даже меньше) стимулирует хемокинез нейтрофилов человека [132, 395, 396]. Однако в присутствии белков плазмы, таких как альбумин, связывающих ЛТ-В4 и другие липиды, для стимуляции хемокинеза требуются значительно большие его концентрации. Два основных диастереоизомера ЛТ-В4, полученных биосинтетическим путем, в 3—10 раз менее активны в этой системе. В присутствии ЛТ-В4 активируется также движение эозинофилов, лимфоцитов и моноцитов, что указывает на общее влияние ЛТ-В4 на процесс миграции клеток. В более высоких концентрациях ЛТ-В4 стимулирует хемотаксис нейтрофилов и некоторых других клеток.

Низкие концентрации ЛТ-В4 стимулируют высвобождение лизосомных ферментов из нейтрофилов человека [132], хотя по данным большинства лабораторий для проявления этого эффекта необходимо одновременное присутствие цитохалазинов. 5-ГЭТЕ, правда, в высоких концентрациях вызывает секрецию этих ферментов и без цитохалазинов [397]. Тот факт, что высвобождение ферментов из гранул совпадает во времени с внутриклеточным образованием больших количеств и ЛТ-В4, и 5-ГЭТЕ, свидетельствует, конечно, о возможном прямом участии одного или обоих этих липидов в секреции.

Высокая активность ЛТ-В4 в различных биологических процессах предполагает наличие высокоспециализированных рецепторов этого вещества. Хотя связывание молекул растворимых липидов, подобных ЛТ-В4, не так просто изучать, как связывание полипептидов, тем не менее усилиями двух лабораторий было показано, что нейтрофилы человека содержат специфические рецепторы ЛТ-В4 [398, 399]. Эти исследования проводились при 4°С, поскольку при более высоких температурах ЛТ-В4 быстро распадается. По данным обеих групп, среднее значение константы диссоциации комплекса ЛТ-В4 с рецепторами составляет 1 • 107. Связывание в основном специфично. Об этом свидетельствует следующее: в присутствии избытка немеченого (или меченного 14С ЛТ-В4) связывание 3Н-ЛТ-В4 снижается на 80?о. Связывание стереоспецифично: диастереоизомеры ЛТ-В4 угнетают присоединение его к рецепторам, только будучи взятыми в значительно большей концентрации (в 3—5 раз), чем ЛТ-В4. Эти различия в связывании отражают разницу в уровне хемокинетической активности данных соединений.

27.5.7.6. Моногидроксиэйкозатетраеновые кислоты

Основной продукт деятельности 5-липооксигеназы в лейкоцитах и тучных клетках — это 5-ГЭТЕ [24, 363], которая получается при спонтанном или ферментативном восстановлении 5-ГПЭТЕ и представляет собой преобладающую форму моно-ГЭТЕ. По-видимому, первыми в процесс ферментативного восстановления вовлекаются пероксидазы, например глутатион-пероксидаза. Биологическая активность моно-ГЭТЕ существенно ниже активности МРВ и ЛТ-В4, тем не менее в отношении хемокинеза и стимуляции высвобождения ферментов. моно-ГЭТЕ проявляют значительную активность [132, 228, 230, 397] даже в

27. Медиаторы: высвобождение и функции иизких концентрациях. Возможно, моно-ГЭТЕ в первую очередь активны в синтезирующих их клетках. Так, 5-ГЭТЕ индуцирует секрецию ферментов специфических гранул нейтрофилов [397], а в тучных клетках и базофилах повышает индуцированную антигеном секрецию гистамина, но сама по себе неактивна [228, 230]. Подобной активностью обладает также и 5-ГПЭТЕ [230], хотя в присутствии 5-ЛО она может превращаться в продукты, отличные от 5-ГЭТЕ. Механизм действия 5-ГЭТЕ не ясен, однако известно, что она имоно-гидроксильные С20-жирные кислоты обладают интересным свойством: они способны ковалентно связываться с фосфолипидами и триацилглицеролами [24]. Хотя интенсивность такого связывания невелика, существование в «критических» участках липидных бислоев фосфолипидов, содержащих 5-ГЭТЕ, оказывает значительное действие на текучесть и функции клеточной мембраны. Сообщалось также, что гидропероксиды жирных кислот стимулируют гуанилат-циклазу, повышая тем самым внутриклеточную концентрацию cGMP [400],— еще один возможный механизм действия моногидроксипроизводных арахидоновой кислоты.

Возможно, что ТЭТЕ служат важными медиаторами воспалительного процесса. Концентрация ТЭТЕ повышена в различных очагах воспаления — в коже больных псориазом [401] и в синовиальной жидкости больных с воспалением суставов [402].

27.5.7.7. Продукты циклооксигеназы

27.5.7ЛЛ. Циклооксигеназа

В циклооксигеназном пути молекулярный кислород присоединяется к арахидоновой кислоте, образуя пару нестабильных промежуточных продуктов (ПГ-С2 и ПГ-Но) с циклопентановым кольцом каждый [45, 358], время полураспада которых в водном растворе составляет примерно пять минут. Активность циклооксигеназы проявляется в присутствии молекулярного кислорода и усиливается простетической группой тема, связанной с молекулой фермента. Активность циклооксигеназы существенно зависит от наличия пероксида. Даже низкие концентрации пероксидов (0,1 мкМ) активируют фермент; более того, для активности фермента, вероятно, необходимо хотя бы небольшое количество пероксидов.

Поскольку липоксигеназная система образует гидропероксиды жирных кислот, которые в свою очередь могут восстанавливаться глутатион-пероксидазой и другими пероксидазами, оба этих фермента могут непрямым образом влиять на циклооксигеназную активность. В отличие от липоксигеназы, способной присоединять молекулы кислорода в различных положениях арахидоновой кислоты, циклооксигеназа из многих тканей для образования циклопентанового кольца использует лишь 8-, 9-, 10-, 11- и 12-й углеродные атомы арахидоновой кислоты. Эти данные свидетельствуют о том, что циклооксигеназы различного происхождения, по-видимому, очень сходны или вообще идентичны. В пользу такого предположения свидетельствуют также иммунологические исследования с использованием антител против циклооксигеназы, а также сходство условий активации циклооксигеназ из различных тканей.

ПГ-Н2 образуется из 11Г-С2 с помощью восстановления гидропероксидной группы в 15-м положении. В зависимости от типа ткани или клеток ПГ-Н2 может превратиться далее в простагландин, ТкА2 или простациклин, причем, как правило, образуется смесь из двух или большего числа этих продуктов. Какое из этих соединений образуется, зависит от присутствия и относительного уровня активности соответствующих ферментных систем, а именно тромбоксан'/. В. Паркер

синтетазы, простациклин-синтетазы, 11-кетол-изомеразы, 9-кетол-изомеразы и 9-кетол-редуктазы. Противовоспалительные агенты, в частности аспирин и индометацин, подавляют активность циклооксигеназы, уменьшая тем самым образование ПГ-Н2 и ПГ-02. Следовательно, они подавляют также и образование конечных продуктов цепи циклооксигеназой реакции. Тем не менее прос-тагландиновый, тромбоксановый и простациклиновый пути не обязательно ин-гибируются в равной мере. Степень инактивации зависит, в частности, от относительного значения Км отдельных ферментов, участвующих в последовательных метаболических превращениях. Ни один из противовоспалительных агентов не может считаться полностью специфичным в отношении циклооксигеназы. Например, высокие концентрации индометацина угнетают активность пероксидазы тромбоцитов, превращающую 12-ГПЭТЕ в 12-ГЭТЕ [403]. На других системах было показано, что индометацин ингибирует фосфолипазу А2, фосфо-диэстеразу сАМР, сАМР-зависимую про

страница 69
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121

Скачать книгу "Иммунология. Том 3" (4.83Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]

п»ї
Rambler's Top100 Химический каталог

Copyright © 2009
(24.11.2017)