Биологический каталог




Иммунология. Том 3

Автор У.Пол

происходящих из печени, эти калликреины образуются в эндокринных и экзокринных железах. Калликреины из желез в качестве преобладающего продукта продуцируют декапептид с N-концевым лизином (лизин-брадикинин или каллидин) [350].

Хотя истинная роль активации свертывания крови и фибринолиза в реакциях гиперчувствительности разных типов in vivo неясна, эти реакции угнетаются антикоагулянтами (см. разд. 27.2); между тем при системной анафилаксии нарушается процесс свертывания [292]. При генерализованной реакции Шварцмана часто развивается синдром диссеминировэнного внутрисосудистого свертывания и может быть усилено и свертывание, и фибринолиз. Было показано, что наиболее частый стимулятор реакции Шварцмана — эндотоксин — обладает прямым действием на фибринолитическую активность лейкоцитов [352]. В процессе активации фактора Хагемана могут образовываться следующие медиаторы реакции гиперчувствительности [192, 348]: а) кинины как таковые; б) калликреин (обладает хемотаксической активностью для базофилов, моноцитов и нейтрофилов, хотя это доказано неполностью; вызывает образование С5а, Cls и С1г из предшественников; активирует свертывание, а также нейтрофилы); в)фибринопе-птиды (обладают хемотаксической активностью по отношению к нейтрофилам, усиливают действие брадикинина, а также угнетают лимфоцитарный бластогенез) [354, 356]; г) активатор плазминогена и плазмин (кроме всего прочего стимулирует хемотаксис, активирует комплемент и усиливает секрецию ферментов из лейкоцитах и тромбоцитов).

Скорее всего кинины содержатся в тканях, в которых чаще происходят реакции свертывания и гиперчувствительности, однако данные об их активности

27. Медиаторы: высвобождение и функции как медиаторов воспалительных процессов противоречивы. В нормальной плазме брадикинин находится в низкой концентрации, но поскольку он быстро деградирует (время полураспада менее 30 с) и поскольку при взятии и обработке образцов крови его концентрация может искусственно повышаться, определить его точную концентрацию очень трудно. Чаще всего деградация брадикинина идет с отщеплением либо С-концевого аргинина (кининазой I), либо дипептида Phe-Arg (кининазой II) [349]. В любом случае брадикинин, лишенный Phe-Arg, теряет активность целиком, тогда как без аргинина, в зависимости от конкретных условий, он может обладать большей или меньшей активностью. Например, в матке крысы и подвздошной кишке морских свинок имеются рецепторы брадикинина типа В2, и в этих системах активность брадикинина, лишенного Arg, существенно ниже. С другой стороны, в аорте кролика (рецепторы типа Вх) активность брадикинина без Arg возрастает. Следует отметить, что при повреждении ткани количество рецепторов Ъ1 повышается, так что существует некая форма индукции рецепторов брадикинина.

Локальное введение брадикинина приводит к появлению отека и болезненных ощущений — все это проявления воспалительного процесса. Брадикинин вызывает, с одной стороны, сокращение большей части изолированных гладких мышц, с другой стороны — расширение сосудов, в том числе периферических артерий. Многие эффекты брадикинина обусловлены вторичным увеличением секреции простагландинов [348], а в некоторых случаях для проявления действия брадикинина необходимы гистамин и серотонин. У больных астмой, в отличие от здоровых людей, брадикинин вызывает спазм бронхов. До сих пор не найдено эффективного конкурента брадикинина за Вх-рецепторы [349]. Действительно, угнетая ферментативную деградацию брадикинина, такие аналоги могут существенно усилить его биологическое действие. Однако безаргининовый брадикинин, содержащий в восьмом положении Leu, угнетает действие безаргини-нового брадикинина на рецепторы типа В2.

Арахидоновая кислота (АК; рис. 27.1) содержит в своем составе четыре двойных связи в 5-, 8-, 11- и 14-м положениях (считая от С-конца), что делает ее удобным предшественником во многих биосинтетических реакциях. В клетках млекопитающих существует два основных пути превращений арахидоновой кисло-

Рис. 27.1. Структура арахидоновой кислоты leton Е., Reed С. Е., Ellis Е. F. (eds) [Snider D. Е., Parker С. W. Prostaglandins. p. 531, С. V. Mosby, St. Louis (1978). In: Allergy: Principles and Practice, Midd-

ты — липоксигеназный и циклооксигеназный [45, 132, 357, 358] (рис. 27.2). Биологически важные продукты действия липоксигеназ в лейкоцитах и тучных клетках продуцируются под действием 5-липоксигеназ. В тромбоцитах 5-липоксигеназы отличаются от 12-липоксигеназ зависимостью от ионов Са'2+, а также природой и разнообразием получаемых продуктов. Среди последних

27.5.7. Метаболиты арахидоновой кислоты

27.5.7.1. Основные пути обмена арахидоновой кислоты Ч. В. Паркер

имеются медленно реагирующие вещества (МРВ) (особенно глутатионил-МРВ или лейкотриен С), дигидроксиэйкозатетраеноаты (особенно 5, 12-дигидрокси-эйкозатетраеноат или лейкотриен В), моногидрокситетраеноат-5-гидрокси-6,8, 10,14-эйкозатетраеноат (5-ГЭТЕ) и его пероксид [43, 44, 358, 359]. Некоторые клетки продуцируют также 8,9,11,15-моно- или дигидроксипроизвод е вещества, но в меньших количествах. До сих пор неясно, один или два ф мента при нимают участие в этих превращениях; кроме того, не исключен также ро

12-ГЭТЕ

t

12-ГПЭДЕ Фосфолипиды-

Простациклин

©

Е-ОКСО-ПГ-F,,,

.Арахидоновая • кислота

—nr-Gz/nr-H2 Сэндопероксиды)-

Простагландины (nr-Fte,nr-El,nr-Di)

МРВ(ЛТ-С и лт-й)

Глутатион

5-ГПЭТЁ

ГГТ

Тромвоксан А,

Тромвонсан 82

5,12 ди-ГЭТЕ -^ейкотриен В)

Рис. 27.2. Пути метаболизма арахидоновой laxis. In: Immunopharmacology of the Lung, кислоты. [Parker C. W. Immunopharmaco- Newball H. H. (ed.), p. 30, Marcel Dekker, logy of slow-reacting substance of anaphy- Inc., New York (1982).]

неферментативного окисления. Биологически активные продукты, образующиеся под действием циклооксигеназы, получаются при окислении и циклизации арахидоновой кислоты. К ним относятся: простагландины D, Е, F (ПГ-Б2, ПГ-Е2 и ПГ-Р2а), простациклин (ПГ-12, тромбоксан А2 (Тк А2) и эндопероксид-ные промежуточные продукты. Эти метаболиты арахидоновой кислоты различаются клеточным происхождением, способностью подавлять действие фармакологических препаратов, стабильностью и биологическим действием, нередко оказываясь антагонистами. Все они являются продуктами активированных (а не покоящихся) клеток и ни один из них не запасается в больших количествах. Метаболиты арахидоновой кислоты в целом представляют собой весьма важную группу веществ, регуляторные или модулирующие функции которых в иммунной системе лишь начинают проясняться.

27.5.7.2. Образование свободного арахидоната

За исключением реакции, катализируемой 5-липоксигеназой, которая сама должна быть активирована, скорость образования различных метаболитов арахидоновой кислоты ограничивается наличием неэтерифицированной формы этой кислоты. Поскольку почти вся арахидоновая кислота в клетках находится в виде эфиров фосфолипидов и триацилглицеролов, а ее большая часть в крови связана с белками плазмы, в момент активации этерифицированная кислота должна ферментативно высвобождаться (рис. 27.3). Механизм ее высвобождения до конца не установлен. До недавнего времени считалось, что в высвобождении арахидоновой кислоты участвует фосфолипаза А2, отщепляющая из фосфолипидов жирные кислоты в положении 2. Однако дальнейшие исследования, проведенные на тромбоцитах и тучных клетках, показали, что в этом процессе такое же или даже большее значение имеет последовательное действие двух ферментов — фосфолипазы С, образующей из фосфолипидов диацилглицерол (ДАГ),

27. Медиаторы: высвобождение и функции и диацилглицерол-липазы, превращающей ДАГ в моноацилглицерол (МАГ) и жирную кислоту [246, 360]. Не исключено также и участие фосфолипазы, специфичной для ФК [361]. Несмотря на существование ферментативного пути, главным источником арахидоновой кислоты в активированных лейкоцитах является фосфатидилинозитол (ФИ), во втором положении которого находится

Фосфолипаза А,

Н2СО^-С—R,

Фосфолипаза А2

1,

R2—С^ОСН

Рис. 27.3. Участки фосфатидилхолина, в которых действуют фосфолипазы. [Lenin-ger A. L. Biochemistry, the Molecular Basis of Cell Structure and Function, p. 290, Worth Publishers, New York (1975).]

О Фосфолипаза D

11 1

H2COj-P-^OGH2CH2N4CH3)3 Фосфолипаза С О"

необычайно высокая доля арахидоновой кислоты. Иногда в активированных клетках через короткое время после стимуляции можно наблюдать общее снижение концентрации ФИ. После появления свободной арахидоновой кислоты начинают работать ферменты, метаболизирующие эту кислоту.

27.5.7.3. Продукты липоксигеназы

Липоксигеназы добавляют молекулярный кислород к цис, г^ис-1,4-пента-диенам длинных цепей жирных кислот, превращая их в гидропероксиды и вызывая перераспределение двойных связей [362]. В тех липоксигеназах, которые уже изучены, содержится один атом Fe на молекулу. В определенных условиях субстратами липоксигеназ могут служить также эфиры жирных кислот и спирты. При использовании в качестве субстрата арахидоновой кислоты место включения пероксида может быть различным в зависимости от специфичности фермента. Благодаря пероксидам липоксигеназы подвержены аутокатализу и аутоингибированию. Образование продуктов липоксигеназной реакции происходит быстро — в течение 5—10 мин после активации клеток, а затем полностью прекращается даже в присутствии избытка экзогенной арахидоновой кислоты. Первым ферментом биосинтетического пути МРВ и ЛТ-В4 является 5-липоксиге-наза (5-JIO) [43, 44, 357, 363]. Этот фермент превращает арахидоновую кислоту в 5-гидроперокси-6,8,10,14-эйкозотетраеноевую кислоту (5-ГПЭТЕ), которая в свою очередь ферментативным или неферментативным путем превращается в МРВ, 5-ГЭТЕ или 5,12—диГЭТЕ. Кроме того, в этой реакции могут образовываться тригидрооксикислоты. Один из путей метаболизма ЛТ-В4 — это включение гидроксильной или карбоксильной группы в 20-е положение [359]. Нашей группой была тщательно очищена 5-липоксигеназа из кле

страница 67
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121

Скачать книгу "Иммунология. Том 3" (4.83Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]

п»ї
Rambler's Top100 Химический каталог

Copyright © 2009
(25.04.2017)