Биологический каталог




Иммунология. Том 3

Автор У.Пол

ивированными клетками, производится, по-видимому, там. Хотя это и не доказано прямо, основной продукт деятельности фермента — пероксид водорода — обнаруживается в вакуолярном пространстве фагосом [7, 9]. Если в результате слияния гранул в вакуолях оказалась также миелопероксидаза, она может активироваться перок-сидом водорода и способствовать разрушению микроорганизмов. Н202 и миелопероксидаза, возможно, также инактивируют фермент, ответственный за образование супероксидазы в лизофагосомах; таким образом, становится понятным тот факт, что через 15—30 мин ответ обычно прекращается [8]. Помимо перокси-да из супероксида может также (особенно при кислотных значениях рН) получаться синглетный кислород. Часть О"' может использоваться в ферментативных реакциях, не превращаясь в пероксид. По-видимому, супероксид способен прямо взаимодействовать с рядом пероксидаз. Ч. В. Паркер

Быстрый процесс превращения 0~* в Н202 катализируется супероксид-дисмутазой и частично NADPH-оксидазой. Супероксид-дисмутазы представляют собой группу из трех различных ферментов, содержащих в качестве кофакторов марганец, железо или медь-цинк [7]. В обычных условиях эти ферменты могут защищать клетки от повреждающего действия активных метаболитов кислорода. Пероксид водорода разлагается глутатион-пероксидазой, каталазой, миелопероксидазой, а также неферментативным путем — под действием восстановителей, в частности аскорбиновой кислоты или восстановленного глутатиона.

Как впервые показали Хабер и Вейс [334], пероксид водорода и О"', будучи в достаточных концентрациях, могут реагировать между собой в присутствии ионов тяжелых металлов с образованием гидроксильных радикалов (ОН'). Поэтому Fe3+, связанный с лактоферрином нейтрофилов человека, в 500— 1000 раз более эффективен при формировании ОН", чем Fe3+, входящий в состав FeCl3 [66]; таким образом, одной из функций лактоферрина может являться участие в реакции образования ОН".

По мере изучения метаболитов кислорода стало ясно, что пероксид водорода и некоторые другие метаболиты способны, по-видимому, непосредственно участвовать в воспалительном процессе, поскольку секретиГруются во внеклеточную среду [7, 9, 335—337]. Роль О"' и ряда других частично восстановленных метаболитов кислорода в воспалении, в котором участвуют нейтрофилы, была выяснена с помощью нескольких ферментов: ксантиноксидазы, способствующей выработке 0~* в присутствии ксантина или пурина; супероксид-дисмутазы, превращающей 0~* в Н202, и каталазы, гидролизующей Н202. Наряду с этими ферментами можно использовать также ингибиторы миелопероксидазы — азид и цианид. Было показано, что и пероксид водорода, и супероксид, и ОН* для клеток токсичны; чувствительность в значительной мере определяется видом клетки-мишени. В некоторых случаях метаболиты кислорода, участвующие в воспалительном процессе, для проявления своего эффекта должны подвергнуться дальнейшим метаболическим превращениям. Так, система, продуцирующая супероксид, вызывает воспаление в суставах и легких, предотвращаемое супероксид-дисмутазой [338, 339]. Однако гораздо большей активностью обладает нестабильный окислитель — гидроксильный радикал ОН*. Примечательно, что сульфиды и сульфоксиды, в том числе диметилсульфоксид, известный своей антивоспалительной активностью, являются хорошими разрушителями ОН* [339].

Пероксид сам по себе также может повреждать ткани, однако несмотря на то что эндотелиальные клетки или личинки трихинелл чувствительны к действию Н202 [170, 336], в большинстве систем для проявления такого эффекта требуются нефизиологически высокие концентрации пероксида. Однако в сочетании с миелопероксидазой и ионами галида пероксид водорода является весьма эффективным цитотоксическим агентом для ряда систем [340]; комбинация этих веществ обладает цитотоксическим действием на опухолевые клетки и микроорганизмы, наблюдаемым в присутствии лейкоцитов во многих системах in vivo и in vitro. Это особенно важно при повреждениях, обусловленных иммунными комплексами и комплементом в таких тканях, как, например, легкие [335, 337]. Исследование легких представляет особенный интерес, поскольку легкие чаще других органов подвергаются действию высоких концентраций кислорода и именно легкие быстрее всего повреждаются в процессе лечения методом гипербарической оксигенации или в результате обработки токсическими дозами параквата [341]. Нет сомнений, что в повреждении легких участвуют активные метаболиты кислорода. Клетки легочной паренхимы, альвеолярные макрофаги, клетки, мигрирующие в воспалительный очаг в легких,— все они

27. Медиаторы: высвобождение и функции способны образовывать метаболиты 02. Следовательно, каждый из восстановленных метаболитов (ОН', Н202 и О") может прямо или косвенно повышать цитотоксический эффект лейкоцитов. Каким путем они это делают — окислением липидов, аминов, тиолов или кетонов, модификацией ДНК или полисахаридов, уменьшением концентрации NADPH или иным механизмом [341] —пока неясно.

Высокореактивные метаболиты кислорода, по-видимому, принимают участие в процессе хемилюминесценции фагоцитирующих клеток. Существует привлекательная гипотеза о том, что индукция хемилюминесценции в нейтрофилах связана с образованием синглетного кислорода. Однако не исключены и другие возможности [11], например взаимодействие пероксидазы, галида и пероксида водорода с образованием метастабильных продуктов обмена, или участие продуктов деятельности липоксигеназы [342]. Окончательное решение этого вопроса еще впереди, однако уже сейчас ясно, что люминесценция нейтрофилов прямо или косвенно зависит от наличия аниона супероксида, поскольку этот процесс подавляется супероксид-дисмутазой; кроме того, люминесценция может быть получена в присутствии изолированной системы образования супероксида [71.

Метаболиты кислорода принимают также участие а) в инактивации а-1 антитрипсина [343, 344], по-видимому, путем окисления метионина, существенного для проявления активности; б) в инактивации МРВ [180]; в) в инактивации ФМЛФ окислением; г) в процессе неферментативного окисления арахи-доната[345]; д)в индукции мутагенеза в присутствии полиморфноядерных лейкоцитов и мононуклеаров [346]. Наличие этого последнего процесса подтверждается способностью нормальных лейкоцитов, в отличие от клеток, взятых у больных хроническим гранулематозом, вызывать мутагенез в системе Эймса (Ames).а-1 антитрипсин подавляет активность эластазы и ряда других ферментов. Следовательно, его инактивация может приводить к воспалительному процессу.

27.5.6. Кинины

Кинины представляют собой щелочные белки с низкой молекулярной массой, сходные с некоторыми другими медиаторами, участвующими в реакции немедленной гиперчувствительности. Кинины изменяют тонус и проницаемость кровеносных сосудов, снижают кровяное давление, вызывают или повышают секрецию медиаторов лейкоцитами, а также в той или иной степени действуют на подвижность лейкоцитов, хотя данные по этому вопросу противоречивы [347]. Кинины образуются в плазме или в тканях в процессе активации свертывания крови или протеолнза из белков более высокой молекулярной массы (кининогенов) [348—350]. Образование кининов катализируется специальными ферментами — калликреинами, большая часть которых представляет собой ар-гининовые эстеразы. Наиболее активным и хорошо изученным кинином является брадикинин — олигопептид, состоящий из девяти аминокислот (Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg); этот фермент, подобно гистамину, повышает проницаемость сосудов. В образовании брадикинина принимают участие три белка: фактор Хагемана (фактор XII), прекалликреин и высокомолекулярный кинино-ген (К-ВММ).

Все эти белки относятся к факторам свертывания, и их взаимодействие составляет первую существенную стадию в процессах свертывания и фибриноли-за. Тройные комплексы из этих трех белков формируются на отрицательно заряженных твердых поверхностях в местах повреждения стенок кровеносных сосудов или тканей. К-ВММ ускоряет превращение прекалликреина, фактора Ч. В. Паркер

Хагемана и фактора X в соответствующие активированные протеолизом формы, которые в свою очередь индуцируют свертывание. В результате активации этих белков сам К-ВММ разлагается с образованием брадикинина. Активированный фактор XII и калликреин, получающийся при активации прекалликреина, также вызывают образование проактиватора плазминогена из соответствующего предшественника. В конечном счете формируется плазмин, в функцию которого входят активация фибринолиза, системы комплемента и дальнейшего протео-лиза фактора XII, в результате которого он теряет свертывающую активность, хотя все еще способен вызывать образование кининов. Таким образом, в результате серии многокомпонентных взаимодействий индуцируется образование сгустка, а также его растворение. В различных точках сложной цепи ферментативных превращений действует целый ряд ингибиторов протеиназ, таких, как а-2-макроглобулин, а-1-антитрипсин и антитромбин III, снижающих образование факторов. Кроме того, что система комплемента непосредственно участвует в процессе свертывания крови, существует связь между этими процессами и в обратном направлении, а именно активация системы комплемента приводит к инициации свертывания [192]. И в самом деле, некоторые белки, тормозящие активацию комплемента, уменьшают также и свертывание крови.

Помимо реакций, ограниченных белками, присутствующими в плазме, активированные лейкоциты могут выделять кинин-генерирующие ферменты, уже обладающие протеолитической активностью и способные образовывать кинины из белков плазмы. Например, нейтрофилы содержат кислые протеиназы, продуцирующие лейкокинины из лейкокининогена — белка, содержащегося в плазме при определенных условиях [40, 55, 351]. Лейкокинины — это олиго-пептиды длиной 20—25 аминокислот, обладающие активностью кининов, но отличающиеся от них структурой. Нейтрофилы содержат еще по крайней мере два типа ферментов, образующих кинины. В моноцитах, лимфоцитах и базофилах описаны и другие типы калликреинов [40, 272, 351]. В отличие от прекал-ликреинов крови,

страница 66
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121

Скачать книгу "Иммунология. Том 3" (4.83Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]

п»ї
Rambler's Top100 Химический каталог

Copyright © 2009
(25.04.2017)