Биологический каталог




Иммунология. Том 3

Автор У.Пол

етаются Н2-антагонистами. Действие антигистаминных препаратов избирательно и подчиняется зависимости доза — эффект, что подтверждает предположение о наличии на отвечающих клетках специфических рецепторов для гистамина. Прямо доказать наличие таких рецепторов трудно из-за слабой аффинности при взаимодействии; данные по этому вопросу, полученные при исследовании макрофагов [300] и тимоцитов [301], противоречивы.

Особый интерес представляет способность гистамина подавлять ответ Т-клеток на антигены и лектины, поскольку это может быть обусловлено действием супрессорных Т-клеток и, следовательно, включать в себя обычные механизмы контроля, опосредованные Т-клетками [294, 295]. В организме аллергиков Т-клетки менее чувствительны к индукции гистамином супрессорной активности. Очевидно, более высокое содержание IgE у таких организмов связано с низкой эффективностью контроля за биосинтезом IgE со стороны Т-лимфоцитов. Хотя механизм Т-клеточной супрессии полностью не изучен, показано, что Т-клетки, инкубируемые с гистамином в присутствии ЛАФ из моноцитов, секретируют лимфокины, опосредующие неспецифическую супрессию [116, 295, 302]. У морских свинок такие лимфокины (мол. масса 23—40 к ДА) подавляют как образование фактора, ингибирующего миграцию (ФИМ, MIF), так и пролиферацию других Т-клеток, индуцированную митогенами и антигенами [116, 302].

Гистамин подавляет также индукцию дифференцировки В-лимфоцитов человека, хотя механизм такой супрессии, по-видимому, отличается от описанного выше. В данном случае стимуляция гистамином супрессорной функции клеток осуществляется путем превращения Т-хелперных клеток- в супрессорные Т-клетки [303, 304], причем до сих пор в культуральной супернатанте не обнаружено растворимого ингибитора этого процесса. В результате кратковременной обработки гистамином in vitro существенная часть Т-клеток человека с фенотипом ОКТ 4 (хелперный фенотип) меняет свой поверхностный фенотип на ОКТ 8 (фенотип супрессора); при этом повышается также Fc-рецепторная активность. Сходное влияние на Т-клетки оказывает аденозин, хотя этот ответ аддитивен и, кроме того, в ответе, по-видимому, участвуют различные популяции Т-лимфоцитов, на каждую из которых приходится около 10% общего числа Т-клеток. Увеличение супрессорной активности связано с клетками и, по-видимому, необратимо, по крайней мере после кратковременной инкубации с гистамином. Напротив, вызванную гистамином супрессию цитотоксических Т-клеток можно снять, удалив гистамин из среды, в которой клетки подвергаются дальнейшей инкубации.

Биологическое значение этих столь различных эффектов гистамина еще предстоит выяснить. Многие ингибиторные эффекты, вызываемые гистамином в функциях лейкоцитов, расцениваются как антивоспалительные, способные ограничивать как антителозависимую, так и клеточную гиперчувствительность [5, 305]. Степень угнетения может быть различной в зависимости от фазы иммунного ответа. Например, в первые несколько недель после иммунизации чувствительность цитотоксических Т-клеток к угнетению гистамином повышается. Возможно, это связано с изменением количества рецепторов гистамина или их аффинности [260]. Такие изменения позволяют гистамину сильнее ограничивать реактивность в поздней фазе ответа, чем в ранней.

С другой стороны, Н^эффекты воздействия гистамина на кровеносные сосуды и кожу во время реакции гиперчувствительности немедленного типа, требую-

27. Медиаторы: высвобождение и функции щие относительно низких концентраций препарата, являются скорее провоспа-лительными. Гистамин оказывает провоспалительное действие при сывороточном васкулите, снимаемое Н^антигистаминными препаратами у кролика [199] и, возможно, у человека. В этом случае гистамин, по-видимому, действует на эндотелий сосудов через Нх-рецепторы, сходные (или идентичные) с теми, которые участвуют в его действии на проницаемость сосудов, что предрасполагает к отложению иммунных комплексов. Кроме того, гистамин может усиливать опосредованные Т-клетками ответы, воздействуя, вероятно, на мелкие кровеносные сосуды или миграцию лейкоцитов [192], вызывая в результате эффект, противоположный супрессии, наблюдаемой in vitro. Суммируя различные наблюдения, можно с уверенностью сказать, что гистамин сначала усиливает, а затем, позднее, угнетает иммунные ответы.

Один из способов исследовать роль гистамина на разных стадиях иммунного ответа — это использование Нх- и Н2-блокаторов in vivo. В таких исследованиях, проведенных на различных животных, а также на людях, блокирование Нх-антигистаминными препаратами анафилактических или сывороточных ответов выражено значительно сильнее, чем влияние Н2-антигистаминных препаратов на другие фазы иммунного ответа [286]. Возможно, при блокировании Н2-рецепторов включаются иные механизмы контроля или само блокирование бывает неполным. С другой стороны, точно так же возможно, что многие воздействия гистамина на лейкоциты, наблюдаемые in vitro, не имеют такого важного значения in vivo.

Помимо влияния на функционирование лимфоцитов определенно существует возможность важных регуляторных воздействий Т-клеток на тучные клетки и базофилы, в частности на их количество, распределение и функции. Накапливается все больше данных о том, что лимфоциты, по-видимому, в основном Т-лимфоциты, способствуют усилению биосинтеза гистамина, наличию клеток, продуцирующих гистамин, а также самой способности секретировать гистамин, опосредованной лимфокинами, которые: а) прямо стимулируют высвобождение гистамина из тучных клеток и базофилов [223—225]; б) вызывают рост колоний тучных клеток в селезенке из незрелых предшественников этих клеток в таких органах, как селезенка, и колоний базофилов в костном мозге; в) прямо стимулируют синтез гистамина в незрелых предшественниках тучных клеток и базофилов в костном мозге или в других органах, а также в зрелых тучных клетках, повышая синтез гистидин-декарбоксилазы [306, 307]; г) действуют на миграцию и локальное накопление базофилов [192, 231, 308, 309]. Эти эффекты продуктов лимфоцитов — дополнение к хорошо изученной роли антител классов IgE и IgGx, продуцирующихся В-лимфоцитами в процессе высвобождения гистамина.

27.5.3. Серотонин

Серотонин (5-гидрокситриптамин) образуется из 5-гидрокситриптофана под действием неспецифической карбоксилазы [177, 187, 285, 310]. Он содержится в тромбоцитах и энтерохромаффинных клетках пищеварительного тракта, а также в различных других клетках и тканях, включая тучные клетки крыс и базофилы кролика. Серотонин быстро превращается в 5-гидроксииндолацетат при помощи моноаминоксидаз, содержащихся, например, в эндотелиальных клетках легких или в других органах. Антагонистами серотонина на органном уровне являются метилсергид и ципрогептадин [177]. Резерпин понижает концентрацию серотонина в клетках, конкурентно вытесняя его из внутриклеточных участков, в которых он обычно содержится. Секретированный серотонин затем быстро метаболизируется моноаминоксидазами. Ч. В. Паркер

Влияние серотонина на сокращение гладкой мускулатуры и проницаемость сосудов подобно действию гистамина, но не столь сильное. Например, система бронхов человека практически не чувствительна к введению серотонина в виде аэрозоля, по сравнению с реакцией на введение ацетилхолина и других спазмогенов [311]. Кроме того, тучные клетки и базофилы многих видов животных, в том числе человека, практически не содержат серотонина [177, 188, 285]. Действительно, роль серотонина в реакции немедленной гиперчувствительности была показана лишь на мышах и крысах. Серотонин, возможно, играет существенную роль в реакции системной анафилаксии у кроликов (см. ниже). Источником серотонина у кроликов служат базофилы крови и тромбоциты; тромбоциты высвобождают серотонин под влиянием ФАТ — мощного, индуцирующего высвобождение агента, образующегося в базофилах. У людей, страдающих метаболическим карциноидным синдромом, серотонин вызывает лихорадку, диаррею и даже бронхоспазмы, а у пациентов с крапивницей — локальные кожные изменения [177].

Серотонин представляет интерес также в связи с его возможной ролью в реакции ГЗТ, в частности у мышей [201, 312]. Замечено, что у животных этого вида локальная чувствительность кожи к ГЗТ прямо коррелирует с количеством тучных клеток; морфологически заметная дегрануляция тучных клеток наблюдается на ранней и промежуточной стадиях. Медиатором тучных клеток при реакции ГЗТ у мышей является, по-видимому, серотонин, а не гистамин; кожа этих животных совершенно нечувствительна к гистамину, а сама реакция подавляется резерпином и ципрогептадином, но не антигистаминными препаратами [201, 312]. Кроме того, тучные клетки, содержащие меченый серотонин, вскоре теряют метку [312]. При реакции «чистой» ГЗТ максимальное высвобождение серотонина наблюдается не менее чем через шесть или более часов после введения антигена; при этом, возможно, участвуют лимфокины, продуцирующиеся сенсибилизированными Т-клетками. Механизм усиления серотонином реакции ГЗТ до конца не выяснен. Можно, однако, думать, что он частично ускоряет миграцию сенсибилизированных (и остальных) лейкоцитов через эндотелий сосудов. Серотонин, кроме того, увеличивает чувствительность мононуклеаров к различным факторам хемотаксиса, возможно, путем повышения концентрации сАМР [313]; в присутствии серотонина стимулируется секреция Т-лимфоцита-ми лимфокина, являющегося фактором хемотаксиса для моноцитов [314]. Хотя для индукции образования лимфокина необходимы довольно высокие концентрации серотонина (100—1000 мкМ), однако в присутствии 10 мкМ гистамина для индукции оказывается достаточно и 10 мкМ серотонина. Серотонин, гистамин или они оба могут также принимать участие в развитии экспериментального аутоиммунного энцефаломиэлита (ЭАЭ) у мышей [315]. Мыши линий SJL/J и SWR./J, восприимчивы к ЭАЭ, когда им вводят гомогенат спинного мозга мышей, коньюгированный с адьювантом из В. pertussis. Адьювант, по-видимому, повышает чувствительность кровеносных сосудов к гистамину и серотонину. В такой системе антагонисты серотонина подавляют развитие ЭАЭ

страница 64
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121

Скачать книгу "Иммунология. Том 3" (4.83Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]

п»ї
Rambler's Top100 Химический каталог

Copyright © 2009
(25.11.2017)