Биологический каталог




Иммунология. Том 3

Автор У.Пол

ые различия между видами животных в природе и механизмами их реакции гиперчувствительности, в связи с чем данные, полученные на животных одного вида, нельзя экстраполировать на животных других видов. В-седьмых, необходимо учитывать возможные различия между особями одного вида в чувствительности к медиаторам, а также в образовании, разрушении и нейтрализации последних.

27.5.1. Гепарин и другие протеогликаны

Гепарин — протеогликан с множественными сульфатными группами, состоящий из остатков глюкуроновой и идуроновой кислот и 2-глюкозамина, в большом количестве содержится в тучных клетках животных многих видов [187, 194]. Неочищенные экстракты тканей, например легких, обычно содержат гепарины меньшей молекулярной массы, что, возможно, объясняется протео-лизом, происходящим в процессе выделения, поскольку известно, что многие ткани содержат значительную гепариназную активность. Например, коммерческие препараты гепарина, используемые для предотвращения свертывания крови, обычно имеют мол. массу 25 кДа или меньше. По данным одной работы, гепарин, выделенный из очищенных тучных клеток крысы, имеет мол. массу 750 кДа, а гепарин из частично очищенных тучных клеток легких — мол. массу в среднем 60 кДа [278]. Следовательно, нативные гепарины, содержащиеся в этих клетках, имеют большую молекулярную массу. Кроме деградации гепа-риназой гепарин нейтрализуется протамином, ГЩБ и другими противоположно заряженными молекулами. Гепарин образует комплексы с антитромбином, которые предотвращают коагулирующее действие тромбина, блокируя серин-эс-теразу [187]. Подобным же образом гепарин подавляет действие других белков сыворотки, участвующих в свертывании, в том числе фрагментов фактора XII, ФА фактора Х1а, фактора 1Ха, калликреина и плазмина. Хотя гепарин наиболее известен своей способностью предотвращать свертывание, антисвертываю-щая активность высокомолекулярной формы из легких человека и перитонеальных тучных клеток крыс составляет лишь 10—20% активности коммерческого препарата; и лишь 1/3 гепарина из тучных клеток человека связывается с антитромбином 3 [279]. Гепарин тучных клеток может действовать как антикоагулянт, особенно после частичной деградации, однако нельзя не отметить других его функций: а) участие в регуляции клеточной пролиферации [280]; б) стимуляция миграции эндотелиальных клеток в капиллярах [281]; подавление действия комплемента [187]; г) регуляция реакции ГЗТ [282], возможно, путем вмешательства в процессы свертывания на поверхности макрофагов или вблизи Ч. В. Паркер

от поверхности; д) нарушение зависимой от антител цитотоксичности эозинофилов [283]; е) образование электростатических комплексов с ГЩБ; ж) усиление действия эластазы; з) стимуляция фагоцитоза и пиноцитоза [281]; и) контроль связывания фермента с клеточной поверхностью [284]. Несмотря на все эти проявления действия гепарина, его истинная роль в воспалительном процессе неясна. Поэтому нельзя утверждать с достоверностью, что антикоагули-рующая активность гепарина не является его главной функцией.

27.5.2. Гистамин

Гистамин (5-В-имидазолилэтиламин) — двухосновный вазоактивный амин образуется при декарбоксилировании гистидина [177, 187, 188, 194, 285—287]. У большинства видов гистамин локализован в тучных клетках и базофилах, хотя у кроликов он содержится также в тромбоцитах. Основным ферментом, осуществляющим превращение гистидина в гистамин, является гистидин-декарбо-ксилаза. В клетках мастоцитомы мышей она представляет собой белок, состоящий из одной полипептидной цепи с мол. массой 55 кДа [288]. В качестве кофактора гистидин-декарбоксилазы используют пиридоксаль-5-фосфат. Тучные клетки и базофилы содержат высокие концентрации этого фермента, в основном локализованного в цитозоле. Образовавшись, гистамин откладывается в крупных базофильных гранулах этих клеток, откуда он может быстро высвобождаться в случае активации клеток. Внутри гранул гистамин, по-видимому, существует в виде комплексов с карбоксильными группами молекул протеогли-капа [194, 289]. В неактивированных базофилах периферической крови и перитонеальных тучных клетках крысы гистамин не обновляется или обновляется крайне медленно, в отличие от центральной нервной системы и пищеварительного тракта, где наблюдается заметный оборот гистамина [192]. Во время секреции гистамина гранулы выбрасываются из клетки или соединяются со средой через каналы, достигающие поверхности клеток. В таких условиях гистамин быстро обменивается с внеклеточным Na+ и, высвобождаясь, проявляет свое биологическое действие. Поскольку на долю гранул приходится почти 70% сухого веса тучных клеток, а концентрация гистамина в гранулах, по-видимому, превышает 0,3 М, то особенно в случае быстрой секреции гистамина локально выделяются значительные его количества, так что его концентрация может достигать 0,1 мМ [192]. Гистамин биологически менее активен, чем другие медиаторы реакции гиперчувствительности немедленного типа (например, JIT-D4, ЛТ-В4, С5а, ФАТ), поэтому его высокие локальные концентрации, по-видимому, необходимы для действия гистамина in vivo. Малые размеры молекул и способность к диффузии позволяют гистамину быстро распространяться из участков секреции. Таким образом, действие гистамина в данном участке ограничивается коротким промежутком времени. Клетки, высвободившие гистамин, остаются жизнеспособными и, по крайней мере тучные клетки, по-видимому, постепенно восполняют прежний запас гистамина, хотя этот процесс занимает много дней [290]. Внеклеточный гистамин быстро метаболизируется. Через одну минуту после введения меченого гистамина человеку более 95% его претерпевает метаболические превращения [291]. Большая часть гистамина у людей метилируется по N-3 гистамин—метилтрансферазой, а затем окислительно дезаминируется с помощью моноамин-оксидазы до З-метилимидазол-5-уксусной кислоты [285]. Большая часть или все, что остается, окисляется диамин-оксидазой (гистамина-зой) до имидазол-5-уксусной кислоты, которая в свою очередь превращается в рибозилимидазол-5-уксусную кислоту. Все эти метаболиты быстро выводятся с мочой. Ферменты, участвующие в деградации гистидина, содержатся в лейко-

27. Медиаторы: высвобождение и функции цитах, в плазме, а также во многих тканях. В моноцитах преобладает N-метил-трансфераза, а в нейтрофилах и эозинофилах — гистаминаза [192].

Давно известное физиологическое действие гистамина проявляется в индукции сокращения гладких мышц трахеи, бронхов, кишечника и эндоэпители-альных желез, а также в повышении проницаемости сосудов кожи и некоторых других органов [188, 2853. Эти эффекты подавляются Hj-ингибиторами гистамина — пириламином и хлорфениламином. Н1-рецепторы специфичны в основном к этиламиновой цепи гистамина. Увеличение проницаемости сосудов достигается расширением терминальных артериол и сужением посткапиллярных венул. Гистамин вызывает также кожный зуд, определяемый наличием Н,-рецепторов. Б локаторы Н2-рецепторов (химетидин, метиамид, буримамид) подавляют ряд других эффектов гистамина — индукцию секреции кислоты в желудке, инотропное и хронатропное действие на сердце и различные воздействия на лейкоциты [286, 287]. Как правило, влияние Н2 опосредуется сАМР, содержание которого повышается в результате стимуляции аденилат-циклазы. В этом случае связывание зависит от атомов азота и других компонентов пяти-членного имидазольного кольца.

Степень участия гистамина в реакциях локальной и системной анафилаксии различна у разных видов животных. Например, мыши практически устойчивы к гистамину, тогда как морские свинки — чувствительны. У человека гистамин играет существенную роль в возникновении кожной гиперемии и аллергического ринита; об этом свидетельствует терапевтический эффект Нх-блокаторов [196]. Роль гистамина в возникновении астмы и системной анафилаксии менее очевидна. Гистамин, введенный в виде аэрозоля, вызывает спазм бронхов, особенно у больных астмой. Он способен также вызывать сокращение препаратов гладких мышц трахеи и бронхов in vitro. Поскольку Н^инактива-торы гистамина неэффективны в случае астмы, можно предположить, что другие медиаторы играют более важную роль в возникновении анафилаксии. Кратковременное повышение количества гистамина в крови наблюдается при системной анафилаксии [292], однако таких данных мало, а другие возможные медиаторы не исследовались. Кратковременное увеличение количества гистамина в крови или моче наблюдается также при других заболеваниях: при экспериментально вызванной крапивнице, при системном мастоцитозе, при миело-пролиферативных болезнях, а также, неожиданно, при астме, вызванной экспериментальной нагрузкой или вдыханием аллергена [177]. Кроме того, при аллергических заболеваниях трудно или даже невозможно выявить повышение содержания гистамина или его метаболитов в крови и моче. Некоторые эффекты гистамина можно частично объяснить действием других медиаторов. Например, во фрагментах легких человека гистамин повышает синтез ПГ-Е2 и ПГ-Р2а [293], а последний является более сильным бронхоспазмогеном, чем сам гистамин.

Вначале считалось, что в иммунном ответе гистамин играет лишь роль медиатора реакции гиперчувствительности немедленного типа, однако недавно оказалось, что он может прямо действовать на функции и миграцию лейкоцитов [192, 287, 294—298]. Например, гистамин способен угнетать вызванную лекти-нами или аллергенами пролиферацию Т-лимфоцитов, высвобождение лимфоки-нов из Т-клеток, индукцию цитотоксических Т-клеток, цитолиз зрелыми цито-токсическими Т-клетками, дифференцировку В-клеток, секрецию лизосомных ферментов нейтрофилами и IgE-зависимое высвобождение гистамина из базофилов. Помимо этого гистамин оказывает хемокинетическое и хемотаксическое влияние на нейтрофилы и эозинофилы [299]. Концентрация гистамина, требуемая для проявления этих эффектов, составляет 10 мкМ и более [192], и именно Ч. В. Паркер

в таких пределах почти всегда образуется гистамин, хотя бы кратковременно, in vivo во время реакции гиперчувствительности немедленного типа. Вообще эти воздействия гистамина на лейкоциты угн

страница 63
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121

Скачать книгу "Иммунология. Том 3" (4.83Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]

п»ї
Rambler's Top100 Химический каталог

Copyright © 2009
(25.04.2017)