Биологический каталог




Иммунология. Том 3

Автор У.Пол

ответы на них во многих отношениях сходны с ответами на IgE. В частности, вне зависимости от природы стимула секретируются одни

27. Медиаторы: высвобождение и функции и те же продукты, хотя из этого правила имеются исключения. Например, базофилы человека при стимуляции компонентом С5а комплемента или перитонеальные тучные клетки крысы при стимуляции антигеном и IgE не секрети-руют МРВ (SRS). Однако секреция МРВ в ответ на другие стимулы тем не менее может, например, быть усилена компонентом С5а [222, 227].

Недавно было установлено, что в активации базофилов и тучных клеток принимают участие другие лейкоциты. В частности, тучные клетки и базофилы активируются продуктами Т-лимфоцитов (лимфокинами, в том числе интерфероном) 1223—225], нейтрофилов (катионными белками и протеиназами, активирующими систему комплемента) (см. разд. 27.1), моноцитов (белки комплемента, протеииазы, интерферон) и, возможно, лиофилизированной передней долей гипофиза, поскольку она стимулирует секрецию гранул из нейтрофилов [121]. Кроме того, как гибнущие, так и некоторые живые клетки могут высвобождать в среду некоторое количество АТР, а АТР — относительно мощный индуктор секреции медиаторов. Наконец, активированные компоненты системы комплемента, как и системы свертывания крови, также могут рассматриваться как мощные стимуляторы секреции. В обеих системах существуют механизмы, способные вызывать или усиливать секрецию медиаторов в том случае, когда антитела класса IgE либо отсутствуют, либо не вызывают эффекта.

Кроме агентов, непосредственно стимулирующих тучные клетки и базофилы, существуют и другие вещества, которые, будучи сами по себе практически или полностью лишены активности, значительно усиливают ответ клеток на другие стимулы. К таким агентам относятся интерферон, ТЭТЕ, аденозин и ацетилхолин [177, 189, 196, 223, 228—230]. Усиление действия индукторов этими агентами может быть обусловлено как увеличением количества секрети-руемого медиатора, так и повышением скорости секреции, а обычно действием обоих механизмов. Особый интерес представляет действие интерферона [223], поскольку давно было известно, что острые вирусные инфекции, затрагивающие дыхательные пути, могут вызывать обострение аллергических ринитов и астмы или даже индуцировать аллергический процесс [196]. Кроме того, интерферон усиливает хемотактический ответ базофилов 1231] и увеличивает количество рецепторов для IgG и IgE на поверхности Т-клеток, уменьшая одновременно экспрессию рецептора IgM [232—234]. Поскольку Т-клетки, содержащие репепторы IgE, по-видимому, участвуют в подавлении биосинтеза IgE В-клетками [235], интерферон может на ранних стадиях усиливать, а позднее подавлять гиперчувствительность, опосредованную IgE. Усиление ответа на медиаторы в присутствии ТЭТЕ, о чем вначале имелись лишь косвенные данные [229], более выражено для 5-ГЭТЕ, которая по данным хроматографии синтезируется в тучных клетках, чем для 12-ГЭТЕ [228]. В случае базофилов ответ существенно больше для 5-гидропероксида (5-ГПЭТЕ), чем для самой 5-ГЭТЕ [230]. Усиливающее действие аденозина было обнаружено в случае тучных клеток из брюшной полости крысы [236] и легких человека [237], хотя для базофилов из периферической крови человека тот же самый аденозин служит ингибитором секреции [238]. В случае тучных клеток крысы усиление ответа (по крайней мере втрое) наблюдается при существенно меньшей концентрации аденозина, чем та концентрация, которая имеется в тканях и крови [236]. Действие аденозина полностью блокируется теофиллином, известным ингибитором связывания аденозина. Эти данные свидетельствуют о том, что влияние аденозина обусловлено его взаимодействием со специфическими рецепторами. Ацетилхолин также усиливает или прямо стимулирует секрецию гистамина тучными клетками [177].

7-0395 Ч. В. Паркер

21 АЛ. Секреция

Высвобождение гистамина и других медиаторов реакции немедленной гиперчувствителыюсти из тучных клеток начинается через 15—20 с после введения антигена или других стимуляторов клеточной поверхности. Инициация реакции высвобождения на ультраструктурном уровне выявляется в виде слияния плазматической мембраны с перигранулярными мембранами гранул непосредственно под клеточной мембраной [188, 189, 194]. Вслед за этим в системе гранул появляются каналы и лакуны, по-видимому, соединяющиеся с внеклеточной средой. При стимуляции высвобождения медиаторов развитие таких каналов приводит к тому, что общая наружная поверхность клеток увеличивается в 3,5 раза. Базофилы претерпевают сходные, но более медленные и менее выраженные изменения, что подробнее рассматривается ниже. Хотя часть гранул (особенно в тучных клетках) выбрасывает содержимое прямо во внеклеточное пространство, другие гранулы высвобождают медиаторы, даже не покидая клетки. Исследования, в которых проводилась локальная стимуляция с помощью микропипетки, показали, что и процесс высвобождения медиаторов носит локальный характер — вовлекаются лишь гранулы, лежащие в непосредственной близости от места стимуляции [1891. Опыты с Кон А показали, что ответ бывает полным лишь при условии, что стимуляция не прекращается. Это свидетельствует об участии в процессе какой-то формы тонического стимула. Это особенно легко продемонстрировать в данном случае, благодаря наличию моновалентного углеводного ингибитора а-метилманнозида, вызывающего быструю диссоциацию связанного Кон А [189, 239].

Секреторные процессы в тучных клетках и базофилах зависят от температуры; наиболее выраженная секреция идет при 37°С, при комнатной температуре эффективность процесса резко снижается, а при 4°С высвобождение практически прекращается [187, 189, 190]. В перитонеальных тучных клетках крыс ответа на Кон А или вещества, перекрестно сшивающие IgE-рецепторы, не наблюдается, если в среде нет фосфатидилсерина (ФС). ФС необходим для высвобождения медиаторов также в легких крыс и морских свинок и в брыжейке крыс [240]. Если стимулирующее воздействие производить при пониженной температуре или в отсутствие кальция, то может наступить стойкая «десенсибилизация», так что повышение температуры или прибавление кальция не приведет к появлению ответа [241]. Десенсибилизация наблюдается также, если клетки повторно обработать тем же стимулом или стимулировать в отсутствие ФС.

Механизм стимуляции высвобождения медиаторов неясен, и, по-видимому, он может быть разным в зависимости от используемого индуктора секреции. Высвобождение — процесс энергозависимый и подавляется в бескислородной среде в отсутствие глюкозы [187, 190]. Существует строгая зависимость между содержанием АТР в тучных клетках и их способностью секретировать гистамин. Это, по-видимому, указывает на непосредственное участие АТР в процессе секреции. Клетки, накапливающие в гранулах биогенные амины, поддерживают внутри гранул кислотный рН благодаря Н+, транслоцирующемуся АТРазой, локализованной в мембранах гранул [242]. Эта АТРаза, однако, не участвует в изменениях структуры перигранулярной мембраны, наблюдаемых при дегра-нуляции тучных клеток крыс.

Целый ряд данных [187, 189, 194, 243] указывает на участие кальция в процессе секреции, происходящем в тучных клетках и базофилах: а) способность ионофора двухвалентных катионов А23187 стимулировать секрецию в присутствии ионов Са2+, но не Mg2+; б) опыты по микроинъекции ионов в цитоплазму, показывающие, что Са2+ (но не Mg2+) является стимулирующим агентом

27. Медиаторы: высвобождение и функции (следует, однако, сказать, что данные по этому вопросу противоречивы); в) секреция гистамина после слияния очищенных тучных клеток с фосфолипидными пузырьками, содержащими Са2+ (но не другие катионы); г) подавление секреции при отсутствии во внеклеточной среде ионов Са2+, например в клетках, предварительно инкубированных с этиленгликоль-бис(2-аминоэтиловый эфир)-^?1}'-тетрауксусной кислотой (ЭГТА); д) быстрое увеличение обмена внутри- и внеклеточного 45Са2+ при активации тучных клеток; е) стимуляция секреции после добавления 10—100 мМ ионов Са2+ к клеткам, находящимся в бескальциевой среде [194]. Эти наблюдения свидетельствуют о первостепенной роли ионов Са2+ в процессе секреции. Однако они не дают однозначного ответа на вопрос о необходимости внеклеточного Са2+ для секреции, поскольку секреция может происходить (хотя и менее интенсивно) и в среде, полностью лишенной ионов Са2+. Многие метаболические функции клетки определяются присутствием Са2+; некоторые из них могут неспецифически воздействовать на способность клеток к ответу. Было показано, что перекрестное сшивание IgE-рецепторов приводит к быстрому повышению входящего и выходящего потока 45Са2+. Следует отметить, что определение поглощения Са2+ осложняется наличием каналов, соединяющихся с внеклеточным пространством в местах, первоначально содержавших интактные гранулы. К сожалению, до сих пор неясно, происходит ли перемещение ионов Са2+ в процессе высвобождения медиаторов.

Наиболее выраженные изменения внутриклеточного обмена в активированных тучных клетках касаются метаболизма мембранных липидов. Как и во многих других клетках, здесь наблюдаются и быстрый распад, и синтез, и взаимопревращение фосфолипидов, входящих в состав мембран. Если очищенные тучные клетки пометить 32Р04, а затем подвергнуть стимулирующему воздействию, то включение метки в фосфатидную кислоту (ФК) резко повысится, причем изменения во включении метки отмечаются через 8 с после стимуляции, а во многих случаях уже через 6 с [244]. Через 30 с окажутся мечеными также фосфатидилинозитол (ФИ) и фосфатидилхолин (ФХ). Такие изменения происходят под влиянием самых различных стимулов, в том числе IgE, антител к IgE, Кон А, ионофоров А23187 и 48/80; более того, зависимости доза — эффект для процессов высвобождения гитсамина и включения метки в фосфолипиды и ФК очень сходны. В клетках, стимулированных Кон А, эти изменения продолжаются в течение 10—15 мин, но немедленно прекращаются после добавления а-метилманнозида. При использовании таких ингибиторов секреции, как тео-филлин или простагландин Е, наблюдается тесная корр

страница 60
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121

Скачать книгу "Иммунология. Том 3" (4.83Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]

п»ї
Rambler's Top100 Химический каталог

Copyright © 2009
(25.04.2017)