Биологический каталог




Иммунология. Том 3

Автор У.Пол

нного ответа в клетках других типов, подобно тому, как это предполагается для Fc-рецепторов Т-клеток [921 или полиморфноядерных лейкоцитов [93], остается пока открытым.

Рецепторы lg мыши — IgGj, IgG2a и IgG2b, представляют собой одноце-почечные гликопротеины с мол. массой от 50 до 70 кДа [86, 94]. Интересно, что рецептор СЗЬ на альвеолярных макрофагах кролика и Гсе-рецептор IgE на ба-зофильных лейкемических клетках крыс (RBL-1) имеют сходные молекулярные '/. В. Паркер

свойства [95, 96], что может свидетельствовать о структурной гомологии и общем эволюционном происхождении.

Как уже отмечалось, альвеолярные макрофаги кроликов содержат тем больше рецепторов для агрегированных IgG, чем большее количество раз кроликам вводили полный адьювант Фрейнда. Такая видимая индукция рецепторов IgG представляет собой общее свойство макрофагов, лимфоцитов и тучных клеток и отражает их способность изменять экспрессию Fc-рецепторов. Индукция (или видимая индукция) экспрессии поверхностных рецепторов была обнаружена также и в случае Fc-рецепторов для IgEt на макрофагах крыс и мышей [89], для IgA, IgGx, IgG2, IgG3 и IgE на T- и В-клетках мышей [97], для IgE и IgA на моноцитах, Т- и В-клетках человека [98—103], а также, косвенно, для Fcg-рецепторов базофилов человека [104]. Интересно, что в отличие от эндокринной системы, где под влиянием высоких концентраций гормонов количество рецепторов уменьшается (регуляция по типу обратной связи), в случае Fc-рецепторов большие концентрации lg или их Fc-фрагментов как in vivo, так и in vitro повышают количество рецепторов [105]. В результате увеличения количества поверхностных рецепторов сохраняется способность к ответу на специфические антитела, содержащиеся в сыворотке в низкой концентрации, даже в присутствии высоких концентраций иммуноглобулинов того же изотипа, конкурирующих с этими антителами за связывание.

До сих пор неясны биохимические основы изменения количества рецепторов Fc в этих разных системах. Было показано, что и эндогенный, и экзогенный сАМР (но не cGMP) усиливает экспрессию Fc-рецепторов на клетках мышиной пре-В-клеточной лимфомы [106]. Различные вещества, повышающие содержание сАМР, вызывают дифференцировку предшественников Т- и В-клеток. Однако, поскольку при этом не индуцируются другие мембранные белки (1а, IgG или IgM), то увеличение количества Fc^-рецепторов на клетках лимфомы не сопровождается общей дифференцировкой per se. В отличие от результатов, полученных на пре-В-клетках, экспрессия Fc-рецепторов на зрелых макрофагах морских свинок индуцируется cGMP и угнетается сАМР [107]. При стимуляции тучных клеток IgE или антигеном происходит фосфорилирование рецепторов IgE [108]: возможно, это отражает роль сАМР в индукции, однако никак не коррелирует с повышенным синтезом рецепторного белка.

В экспрессии и функционировании Fc-рецепторов необходимо также учитывать роль метаболитов арахидоновой кислоты. Недавними исследованиями было показано, что препарат солюбилизированных Рс72Ь-рецепторов (но не Рс72а-рецепторов мышиных макрофагов P388D обладает активностью фосфолипазы А2, стимулируемой агрегированным IgG2b; эта активность сохраняется даже после тщательной очистки с помощью аффинной хроматографии [109]. В соответствии с этими данными при стимулировании целых клеток агрегированным IgG2b (но не IgG2a) увеличивается синтез продукта циклооксигеназы (ПГ-Е2) [110]. Эти наблюдения представляют существенный интерес, поскольку они свидетельствуют о том, что по меньшей мере один тип Fc-рецепторов обладает собственной ферментной системой для высвобождения арахидоновой кислоты, которая в свою очередь может превращаться в ПГ-Е2, помогающий осуществлять или модулировать клеточный цикл. Тем не менее этому требуется дальнейшее подтверждение. Не исключено, что очищенный Рс72Ь-рецептор образует смешанные мицеллы с фосфолипазой А2, загрязняющей препарат. Более того, высокоочшценный препарат рецептора Fce из клеток RBL-1 не содержит активностей обычных фосфолипаз [110а].

Регуляция рецепторов комплемента в макрофагах изучена хуже. Имеется, однако, сообщение, что лимфоциты мышей продуцируют уникальный лимфо-

27. Медиаторы: высвобождение и функции кин, усиливающий функционирование рецепторов комплемента [111], хотя и не изменяющий их количества. Эффект лимфокина проявляется очень быстро.

Макрофаги (и, в меньшей степени, неактивированные моноциты) продуцируют разнообразные наборы соединений [70], синтез многих из которых регулируется липополисахаридами (ЛПС), фагоцитируемыми частицами, лимфокинами, ТФА, агрегированными иммуноглобулинами, комплексами антиген—антитело, ионофором А23187, ФМЛФ. Макрофаги синтезируют различные компоненты комплемента, такие как CI, С2, СЗ, С4, С5, фактор В, фактор D, пропердин, инактиватор СЗЬ, В1Н [71]. Хотя другие клетки, в частности гепатоциты, также синтезируют многие из этих белков в больших количествах [112], однако продуцирование их макрофагами — процесс куда более интересный, так как он обеспечивает локальный синтез белков комплемента в воспалительных экссудатах. Влияние растворимых продуктов моноцитов на другие клетки во многих случаях может быть обусловлено прямым участием этих белков комплемента. Особенно сильно лимфокины и стимуляторы фагоцитоза действуют на синтез и секрецию компонентов С2 и С4. Синтез С5 тоже подвергается регуляции, но в данном случае на посттрансляционном уровне [113]. Действующий через Н2-рецепторы гистамин (10—1000 мкМ) подавляет синтез макрофагами гемолитически активного и неактивного С5, а также их одноцепочечного предшественника [114].

Во многих работах [1, 115, 116] детально рассматривается вопрос о том, что макрофаги продуцируют также растворимые белки (монокины) с иной биологической активностью, чем у системы комплемента, в том числе фактор, активирующий лимфоциты (ЛАФ) [называемый также интерлейкином I (IL-1)], лейкоцитарный пироген, а также фактор, активирующий фибробласты и пролиферацию клеток гладких мышц. Все эти факторы имеют мол. массу 15 кДа и, возможно, индентичны друг другу ([116—121] и гл. 21). К другим монокинам относятся по меньшей мере одна из форм интерферона [116], факторы, стимулирующие пролиферацию клеток капилляров [122], факторы, влияющие на , образование колоний гранулоцитов, эритроцитов, макрофагов и мегакариоци-тов на одном или нескольких уровнях и отличные от ЛАФ или фактора роста Т-клеток [123, 124], фактор дифференцировки В-клеток [125], белки, убивающие опухолевые клетки [126], белок с мол. массой 50 кДа, супрессирующий Т-и В-клетки [127], и, возможно, связанные с ним [128] или обладающие меньшей молекулярной массой супрессорные факторы [129]. Моноциты тоже продуцируют факторы, регулирующие синтез белков в других клетках, например кол-лагеназы в синовиальных клетках или сывороточного амилоида А в гепатоци-тах (этот последний, по-видимому, идентичен ЛАФ) [130, 131].

Макрофаги продуцируют также большое количество разнообразных биологически активных липидов, в том числе ПГ-Е2, тромбоксан А2, лейкотриены В и С, а также ряд моногидроксиэйкозатетраеновых кислот, таких как 5-ГЭТЕ и 15-ГЭТЕ [132—135]. В одной из работ указывалось на синтез макрофагами простациклина, однако эти данные требуют подтверждения, поскольку результаты, полученные в разных экспериментах, были различными — возможно потому, что макрофаги, использованные в разных опытах, находились на различных стадиях дифференцировки. Образование ПГ-Е2, тромбоксанов и лейкотриенов происходит в макрофагах гораздо интенсивнее, чем в нейтрофилах и лейкоцитах. ПГ-Е2 способен контролировать или прямо опосредовать многие эффекты макрофагов in vitro — особенно супрессирующие [133, 136— 138, 167]. ПГ-Е2, синтезирующийся в макрофагах, угнетает цитотоксический эффект макрофагов и нейтрофилов, пролиферацию лимфоцитов, образование лимфокинов, опосредуемый лимфоцитами цитотоксический эффект, индукцию Ч. В. Паркер

интерфероном «природных киллеров», а также образование фактора, стимулирующего образование колоний макрофагов и полиморфноядерных лейкоцитов. Помимо способности воздействовать на другие клетки ПГ-Е2, по-видимому, является эндогенным регулятором синтеза белков, влияющим на образование интерферона, коллагеназы и колониестимулирующих факторов [139, 140].

Макрофаги способны регулировать липидный обмен и другим путем, например в культивируемых макрофагах содержатся и высвобождаются липо-протеинлипазы, разлагающие липопротеины низкой плотности [141, 142]. Наличие этого фермента, возможно, представляет большой интерес в связи с атеросклерозом, поскольку макрофаги, находящиеся в стенках кровеносных сосудов, способны поглощать там значительные количества липидов. Липо-протеин-липаза может превращать хиломикроны и белки, богатые триацилгли-церолами, в низкомолекулярные продукты, способные проходить через стенку артерий.

Хотя способность макрофагов убивать микроорганизмы и опухолевые клетки достаточно очевидна, механизм этого явления не так понятен, как в случае нейтрофилов. Миелопероксидаза макрофагов по ряду параметров отличается от таковой нейтрофилов [71, 74]. Фермент моноцитов менее эффективно уничтожает микроорганизмы, однако может играть более существенную роль в уничтожении агентов, вызывающих хронические грануломатозные инфекции. Подобно полиморфноядерным лейкоцитам, макрофаги продуцируют супероксид, пероксид водорода и гидроксильные радикалы — соединения, присутствие которых необходимо для уничтожения чужеродных микроорганизмов [76].

Набор протеолитических ферментов макрофагов очень похож на соответствующий набор нейтрофилов, включая присутствие нейтральных и кислых протеиназ, активность которых, правда, в макрофагах существенно ниже [143]. Однако в отличие от нейтрофилов макрофаги способны регулировать количество своих ферментов. Например, в процессе дифференцировки макрофагов, особенно в присутствии активаторов, резко возрастает секреция эластазы, коллагеназы и активатора плазминогена [74]. Напротив, лизоцим, содержащийся только в моноцитах и нейтрофилах (но не в клетках других типов), сек-ретируетс

страница 56
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121

Скачать книгу "Иммунология. Том 3" (4.83Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]

п»ї
Rambler's Top100 Химический каталог

Copyright © 2009
(25.04.2017)