Биологический каталог




Иммунология. Том 3

Автор У.Пол

бывает при активации тучных клеток. Кроме иммунных комплексов высвобождение гранулярных ферментов и нейтрофилов вызывают также различные гуморальные агенты [7, 11, 27—29], в том числе факторы СЗа, С5а, формилметиониловые олигопептиды, моно- и дигидроксиэйкозатетраено-вые кислоты (ГЭТЕ), ионофор двухвалентных катионов А23187, активаторы свертывания крови, лимфокины, лейкоцитарные пирогены. Многие из этих агентов вызывают также хемотаксис и агрегацию нейтрофилов. Все эти различные стимуляторы оказывают свое действие через разные поверхностные рецепторы. Обычно можно наблюдать специфическую в отношении стимулятора десенсибилизацию ответа [30].

Высвобождение ферментов из специфических гранул происходит в целом с большей интенсивностью, чем из азурофильных гранул [7]. Поскольку специфические гранулы сливаются с фагосомами быстрее, чем азурофильные, повышается вероятность освобождения содержимого этих гранул в развивающуюся фагосому до ее полного замыкания (извержение во время поглощения). В таких условиях содержимое гранул появляется не только в самой фагосоме, но и в среде. Хотя большинство стимулов вызывает одинаковое высвобождение ферментов из специфических и азурофильных гранул, среди них есть и такие, которые индуцируют специфические гранулы, например Кон А, ионофор А23187, ФМА [7, 10].

Среди различных биохимических регуляторных механизмов, вовлеченных в регуляцию высвобождения ферментных гранул и агрегации клеток, особого внимания заслуживают циклические нуклеотиды. Исследования, проведенные в ряде лабораторий, показали, что различные соединения, повышающие в нейтрофилах содержание циклического аденозинмонофосфата (сАМР) — fl-адрен-эргические агонисты, гистамин, теофиллин, холерный энтеротоксин, проста-гландины Е,— угнетают также процесс высвобождения гранулярных ферментов [12, 27, 31, 32]. С другой стороны, нет уверенности в том, что сАМР является физиологически или фармакологически важным регулятором процесса высвобождения ферментов, поскольку повышение концентрации его незначительно, процесс требует сравнительно высоких доз стимуляторов и часто снижение уровня высвобождения ферментов бывает не очень сильным. Кроме того, недавно было показано, что иммунные комплексы, ионофор А23187, ФМЛФ и фактор С5а (но не Кон А или ФМА) очень быстро повышают содержание сАМР и облегчают ответ сАМР на простагландины, несмотря на то, что они являются

27. Медиаторы: высвобождение и функции потенциальными стимуляторами высвобождения ферментов [33—37]. Поскольку эти стимуляторы усиливают секрецию ферментов как из азурофильных, так и из специфических гранул, можно предположить, что сАМР непосредственно участвует в секреции, по крайней мере в случае азурофильных гранул.

Особый интерес представляет возможная роль циклического гуанозинмоно-фосфата cGMP в процессе высвобождения ферментов; по некоторым сообщениям в стимулированных нейтрофилах содержание cGMP повышается в 50 раз [38], а, кроме того, холинэргические агонисты и другие агонисты cGMP (например, ФМА и ПГ-Г2а) улучшают секрецию ферментов [38, 391. Тем не менее в других работах данные о столь существенном повышении концентрации cGMP не подтвердились. Не исключено, что cGMP играет какую-то роль на субклеточном уровне и что эта роль окажется очень важной, однако пока что никаких убедительных данных о значении cGMP как важного модулятора не имеется.

В нейтрофилах содержится очень много различных нейтральных и кислых протеиназ, которые, действуя совместно, могут разрушать эластин, коллаген и различные другие белки, активировать комплемент, образовывать кинины из различных кининогенов, а также повышать проницаемость сосудов [7, 40, 41]. Эти ферменты в основном или целиком локализованы в азурофильных гранулах и обеспечивают способность нейтрофилов переваривать или повреждать ткани. Ферменты образуются на промежуточных стадиях созревания нейтрофилов, а затем поступают в гранулы, где и хранятся после выхода клеток из костного мозга [42]. Наиболее важными протеиназами с точки зрения их действия вне клетки, по-видимому, являются нейтральные протеииазы (катепсин G, эластаза, коллагеназа, фермент, конвертирующий ангиотензин); это связано, по-видимому, с относительно нейтральным рН внеклеточной среды. Большая часть протеиназ полиморфноядерных лейкоцитов находится, по-видимому, в гранулах в основном в активной форме [40], хотя не исключено, что некоторая их активация происходит во время выделения гранул.

Среди различных клеток, участвующих в воспалительной реакции, ответственность за первичные изменения проницаемости сосудов несут, по-видимому, тучные клетки и базофилы. Существенное значение в этом отношении имеют также нейтрофилы, поскольку они содержат протеолитические ферменты и вазоактивные липиды. К соединениям, участвующим в воспалительном ответе, относятся СЗа, С5а, гистамин, действующий через СЗа и С5а, лейкотриены, тромбоксан А2, кинины и ангиотензин II — все эти вещества могут, по-видимому, принимать участие в процессах изменения сосудистой проницаемости.

Основные метаболиты арахидоновой кислоты, продуцируемые нейтрофила-ми,—простагландин Е2 (ПГ-Е2), 5-ГЭТЕ и ЛТ-В4, хотя в этих клетках образуются также в небольшом количестве ЛТ-С4 и, возможно, тромбоксан А2 [24, 43—46]. Тем не менее в пересчете на одну клетку нейтрофилы производят этих продуктов значительно меньше, чем моноциты, и ответ относительно короток; он длится лишь 10—15 мин. Некоторые нейтрофильные системы синтезируют фактор, активирующий тромбоциты (ФАТ),— способность, в значительной степени зависящая от вида животных [47]. Нейтрофилы содержат также ферменты, разрушающие ЛТ-В4, ЛТ-С4 и ЛТ-Б4 (см. разд. 27.5.7. о метаболитах арахидоновой кислоты).

Помимо вазоактивных липидов в нейтрофилах имеются ферментативные системы, производящие мощные вазоактивные и хемотаксические пептиды. Например, в нейтрофилах животных обнаружена сериновая протеиназа, превращающая ангиотензиноген плазмы в ангиотензин II [48]. Этот белок, по-видимому, идентичен катепсину G [49]. Ангиотензин представляет собой вазоактивный октапептид, обнаруживаемый при системной артериальной гипертонии, ассо'/. В. Паркер

циированной с хронической почечной артериальной ишемией. Возможно также, что он участвует в процессе хронического гранулематозного воспаления (см. ниже). Ангиотензин II сужает кровеносные сосуды, повышает кровяное давление и регулирует образование альдостерона.

Нейтрофилы содержат также низкомолекулярные катионные полипептиды (мол. масса 4000—8000 Да) и катионные белки, часть из которых обладает трипсиноподобной протеолитической активностью [7, 40—52]. Эти и, возможно, другие катионные белки облегчают высвобождение вазоактивных аминов, в том числе гистамина, из тучных клеток и тромбоцитов, и вызывают необратимую агрегацию тромбоцитов [7]. Многие протеиназы нейтрофилов действуют также на систему комплемента, превращая СЗ и С5 в СЗа и С5а соответственно [53, 54]. Неочищенные лизаты гранул содержат активность, по-видимому, отличную от трипсина и влияющую на альтернативный путь активации комплемента, в котором СЗЬ и С5Ь образуются под действием эластазы, а СЗЬ — под действием коллагеназы нейтрофилов [54].

И нейтральные, и кислые протеиназы нейтрофилов принимают участие в образовании кинина, а кинины влияют на сократимость и проницаемость мелких кровеносных сосудов [40, 55]. Под действием кислой протеиназы образуется серия олигопептидов, состоящих из 20—25 членов (лейкокинины), отличных от брадикинина [55]. Действие нейтральной протеиназы направлено на белок плазмы, отличный от кининогена; при этом образуются другие кинины [40]. До сих пор не удается доказать участие кининов в воспалительных процессах in vivo, однако все же есть основание считать, что они играют важную роль в этом процессе, особенно когда ответ длится часами.

Нейтрофилы не только участвуют в процессах воспаления, но могут также в конечном счете помогать контролировать действие вазоактивных медиаторов и комплемента. Если образуются активированные фрагменты комплемента, то последующее действие гранулярных протеиназ может вести к разрушению СЗа и С5а, что в свою очередь может помочь контролировать дальнейшую реактивность клеток [51]. Ферментами нейтрофилов разрушаются также компоненты С4 и Cls. Интересно, что ферменты, катализирующие образование фактора С5а, находятся главным образом в специфических гранулах, а ферменты, инак-тивирующие этот фактор,— в азурофильных гранулах [56]. Это обеспечивает механизм быстрого образования и последующего разрушения С5а. Грануло-циты содержат также и ингибитор высвобождения гистамина [57] и гистамина-зу, разрушающую внеклеточный гистамин путем его окисления [15, 58].

Ферменты нейтрофилов способны, благодаря тромбопластиноподобной активности либо активировать свертывание крови, либо стимулировать лизис фибрина [59, 60]. Тромбопластиноподобная активность стимулирует высвобождение вазоактивных аминов из тромбоцитов [61] и вызывает образование тромбина (и, в конечном счете, превращение фибриногена в фибрин). Исследования in vivo выявили важную роль нейтрофилов в отложении фибрина при генерализованной реакции Шварцмана [62]. Гранулярные катионные белки могут влиять на свертывание крови, либо проявляя присущую им антикоагулянтную активность, либо нейтрализуя гепарин путем ионных взаимодействий [63]. Ферменты нейтрофилов могут также влиять на свертывание крови, расщепляя фибриноген или отщепляя пептиды фибрина или фибриногена, подавляющие свертывание путем конкуренции [60]. Фибринолиз вызывается как прямым протеолизом, так и активацией плазминогена. Лейкоциты человека, по-видимому, содержат и активатор плазминогена, и белок, сходный или идентичный плазминогену плазмы [7].

27. Медиаторы: высводождение и функции В азурофильных гранулах нейтрофилов и моноцитов содержится также миелопероксидаза (МПО) — гемопротеин с мол. массой 150 кДа; этот фермент катализирует окисление ионов галидов (в особенности 1~) до гипогалитов [7]. В сочетании с Н202 и галидами, особенно иодидом и бромидом, МПО токсична для р

страница 54
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121

Скачать книгу "Иммунология. Том 3" (4.83Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]

п»ї
Rambler's Top100 Химический каталог

Copyright © 2009
(19.08.2017)