Биологический каталог




Иммунология. Том 3

Автор У.Пол

тации иммунных популяций Т-клеток с фенотипом Lyt-1+ и Lyt-2+ было показано, что опухолеспецифический иммунитет передается клетками Lyt-1+. Эта закономерность была обнаружена при использовании многих экспериментальных систем [31, 32]. Показано также, что реакция ГЗТ на опухолевые антигены передается этими клетками [33]. В том случае, когда in vivo противоопухолевый иммунитет обеспечивается клетками Lyt-1+, обнаружить in vitro цитотоксические Т-клетки с фенотипом Lyt-1 "2+ удается лишь с трудом. Создается впечатление, что а аллогенные кожные трансплантаты, и некоторые типы опухолей отторгаются в основном при участии иммунных клеток, сходных с ТГзт-

26.5. Формирование гранулем

Роль клеток, сходных с Тгзт, в процессе образования гранулем, была недавно установлена. Обычно гранулемы образуются при шистоматозах и других глистных инфекциях, при некоторых лимфоидных опухолях, а также в ответ на чужеродные агенты, такие, как тальк, и продукты различных бактерий, таких, как БЦЖ или Corynebacterium parvum. Гранулема представляет собой локальный воспалительный очаг, состоящий преимущественно из мононуклеар-ных клеток. Она возникает в ответ на постоянную стимуляцию чужеродным агентом, в том числе живым [34]. Строение гранулем хорошо известно. Между тяжами фиброзной соединительной ткани располагаются главные клеточные компоненты — макрофаги. В зависимости от причин возникновения гранулемы в воспалительном очаге могут присутствовать еще лимфоциты, плазмациты, эозинофилы и нейтрофилы, а также отложения кальция. На рис. 26.3 показана развитая гранулема тонкого кишечника, возникшая в ответ на постоянную стимуляцию клеток ТГзт1 реагирующих на антиген, прикрепленный к полиакри-ламидным шарикам. Шарики, покрытые лигандом, вводили в подвздошную кишку мыши, иммунизированной тем же лигандом. Постоянное присутствие антигена привело к возникновению хронического гранулематозного очага.

Гранулемы могут появляться в результате локальной иммунной реакции на некоторые постоянно присутствующие в организме антигены. В таком очаге возникает хроническая реакция, похожая на ГЗТ. Было показано, что развитие гранулем — процесс, активно регулирующийся. В случае гранулем, вызванных шистосомами, супрессорные Т-клетки способны предотвращать образование очага [26].

Гранулематозные поражения, сопровождающие шистоматоз или туберкулез, возникают не в результате прямого токсического действия микроорганизмов, а скорее как следствие иммунной реакции. Недавно была получена модель гранулемы in vitro [35]. Яйца Schistosoma mansoni сначала инкубировали in vitro с клетками селезенки иммунизированных мышей. При этом мононуклеар-ные клетки прикреплялись к яйцам и претерпевали бласттрансформацию. Затем

6-0395 М. И. Грин, С. Шamineн, Д. С. Бромберг

Рис. 26.3. Гранулема тонкого кишечника (показана стрелкой). Представляет собой четко отграниченную структуру, состоящую из мононуклеарных клеток, лежащих между фиброзными тяжами. Для индукции гранулемы мышам вводили клетки, конъю-гированные с азобензоларсонатом (АБА). Через 5 дней хирургическим путем в под-

вздошную кишку мыши вводили 30 мкл бычьего сывороточного альбумина, конъю-гированного с АБА и сшитого с полиакри-ламидными шариками (АБА-БСА-ПАШ). Инертные шарики с антигеном вызывали постоянную антиген-специфическую воспалительную реакцию, что приводило к образованию гранулемы.

26. Реакция гиперчувствителъности замедленного типа в реакцию вступали другие лимфоциты, макрофаги, эозинофилы и фибробласты, синтезирующие коллаген. Как и предполагалось, реакция in vitro зависела от присутствия антиген-специфической популяции Т-клеток с фенотипом Lyt 1+. Более того, образование гранулемы in vitro можно было регулировать с помощью определенных популяций супрессорных Т-клеток.

26.6. Регуляция гиперчувствительности замедленного типа

Регуляция активности клеток Тгзт усиленно исследовалась. Еще 30 лет назад было показано, что пероральное введение некоторых антигенов приводит к продолжительному состоянию специфичной ареактивности на последующую иммунизацию теми же антигенами. Это значит, что реакция на, иммунизацию данным лигандом отсутствует. Этот эффект известен под названием феномен Сульцбергера—Чейза [1, 36]. Лишь недавно обнаружилось, что пероральное введение лиганда приводит к системной ареактивности по крайней мере отчасти, за счет образования супрессорных Т-клеток (Тс, Ts) [37]. Интересно, что, несмотря на системный характер возникающей ареактивности, можно стимулировать локальный иммунитет, проявляющийся в повышенном синтезе и секреции IgA [38].

Пока неясно, чем можно объяснить такое расхождение между системным и локальным иммунологическим эффектом. Возможно, что иммунная функция клеток слизистой не зависит от влияния регуляторных клеток, действующих на весь организм.

Вслед за изучением ареактивности, вызванной пероральным введением антигена, было обнаружено, что при внутривенном введении антигенов, связанных с клетками, активность клеток Тгзт также подавляется [39]. Этот феномен интенсивно исследовался на мышах с использованием лимфоидных клеток, конъюгированных с гаптеном. Выяснилось, что в основе возникающей при этом ареактивности лежит два механизма. Один из них заключается в фенотипиче-ской ареактивности: не удается обнаружить специфичных к лиганду эффекторных Т-клеток, инактивированных, по-видимому, антигеном. Кроме того, при внутривенном введении клеток, связанных с лигандом, происходит индукция супрессорных Т-клеток [40]. Это дало возможность нескольким лабораториям, работающим с разными антигенами, исследовать процессы индукции и функционирования Ts, регулирующих активность ТГзт- При изучении Тч, индуцированных введением клеток, связанных с лигандом, и их роли in vivo в регуляции реакции ГЗТ выяснилось, что Ts способны подавлять как образование Тгзт» так и их активность. Эти два способа действия Ts были названы, соответственно, афферентным и эфферентным. Эфферентные Ts подавляют активность Тгзт во время индукции реакции, тогда как афферентные клетки способны угнетать ТГзт лишь в момент первичной иммунизации. В настоящее время установлено, что афферентные и эфферентные Ts родственны между собой и соответствуют разным стадиям супрессорного ряда дифференцировки.

А реактивность, по имеющимся данным, может также возникать в ответ на введение растворимых химически активных лигандов, таких, как тринитробен-зилсульфокислота (ТНБС) [41]. И в этом случае было показано, что ареактив-ность по крайней мере отчасти, объясняется функционированием супрессорных Т-клеток, специфичных к лиганду. Следует заметить, что ТНБС может связываться с клетками in vivo. Сходные химические соединения, неспособные, однако, связываться с клетками, не способны также индуцировать Ts. Было

б*

М. И. Грин, С. Шаттен, Д. С. Бромберг

показано, что Ts выделяют специфичные супрессорные молекулы, взаимодействующие как с эффекторными Т-клетками, так и с макрофагами. Взаимодействие супрессорных молекул с эффекторными Т-клетками приводит к специфической супрессии иммунитета, тогда как взаимодействие с макрофагами ведет к неспецифической супрессии [41]. Таким образом, регуляция количественной и качественной активности клеток Тгзт с фенотипом Lyt-1+ осуществляется частично супрессорными Т-клетками.

В настоящее время усилия исследователей сосредоточены на генетических аспектах осуществляемой супрессорными клетками регуляции функций ТГзт с фенотипом Lyt-1+2~. Известно, что у мыши в образовании супрессорными клетками супрессорных молекул участвуют два кластера генов [42]. Это локус Н-2 (хромосома 17) и набор генов, сцепленный с Igh-I (хромосома 12). Анализ супрессорных клеток и молекул, регулирующих реакцию Тгзт на растворимые антигены, гаптены, связанные с клеточной поверхностью, и опухолевые клетки, показал, что в регуляции супрессорными клетками реакции ГЗТ принимают участие оба кластера.

Было показано, что супрессорные клетки не гомогенны, а представляют собой три взаимодействующие популяции, названные супрессорами первого (Т61), второго (Ts2) и третьего (Ts3) порядка. Каждая из этих популяций выполняет определенную и генетически детерминированную функцию, а отличить их можно по фенотипическим маркерам и функциональной активности [42]. По-видимому, субпопуляция Tsl соответствует упомянутым выше афферентным Ts.

Эти клетки стимулируют клетки Ts2. В некоторых системах такая стимуляция происходит в результате образования растворимых факторов. При регуляции специфичной к гаптенам ГЗТ клетки Ts3 активируются лигандом и молекулами, выделяемыми Ts2. Активированные клетки Ts3 секретируют супрессорные молекулы, способные подавлять Тгзт Lyt-1+ [42]. Пока неизвестно, осуществляется ли действие этих молекул непосредственно или косвенно. По всей видимости, субпопуляция Ts3 соответствует эфферентным супрессорным клеткам.

Клетки Тгзт Lyt-1+ обладают высокой чувствительностью к действию супрессорных клеток. Это представляется необходимым, поскольку клетки такого фенотипа индуцируют воспалительную реакцию ГЗТ. Если бы такие клетки были относительно устойчивы к регуляторным воздействиям, то в случае активной реакции ГЗТ возникало бы обширное поражение ткани. Очевидно, супрессорные Т-клетки играют главную роль в регуляции реакций ГЗТ в ответ на паразитарные инфекции и опухоли. Если клетки Тгзт действительно так чувствительны к регуляции, то иммунологическое разрушение опухоли, вызываемое клетками Тгзт Lyt-1 +, может подавляться супрессорными Т-клетками, возникающими при росте опухоли. Исследования, проведенные на нескольких моделях, показали, что это действительно так [31]. Оказалось, что растущие опухоли вызывают образование супрессорных клеток, препятствующих уничтожению опухолей эффекторными клетками Lyt+.

Возможно, что продукт субобласти I-J ограничивает активность супрессорных Т-клеток. Эта идея генетической рестрикции наилучшим образом иллюстрируется в необычной модели — при действии ультрафиолетового излучения (УФ).

Хорошо известно, что продолжительное УФ-облучение мышей приводит к в

страница 49
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121

Скачать книгу "Иммунология. Том 3" (4.83Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]

п»ї
Rambler's Top100 Химический каталог

Copyright © 2009
(25.11.2017)