Биологический каталог




Иммунология. Том 3

Автор У.Пол

се клетки, имеющие К. С. Хэнни, С. Джиллис

такой рецептор, могут оказывать цитотоксическое действие [46]. Было показано, что клетки нескольких типов, различающиеся и по морфологии, и по происхождению, обладают цитотоксической активностью in vitro по отношению к клеткам-мишеням, обработанным антителами. К ним относятся полиморфноядерные лейкоциты, макрофаги, тромбоциты, клетки эмбриональной печени, а также мононуклеарные клетки из лимфоидной ткани, не несущие характерных маркеров Т- и В-клеток и названные К-клетками.

Считается, что механизм лизиса у всех этих клеток одинаков. Поэтому для описания мы выберем один тип клеток, К-клетки.

Антитела участвуют в К-клеточном лизисе достаточно сложным образом, и в этот процесс вовлечены как антигенсвязывающий домен молекулы, так и

Fc-фрагмент. Считается, что антитела служат «мостиком» между эффекторной клеткой и клеткой-мишенью, как это схематически показано на рис. 25.5.

Хотя и предполагается, что функция антител заключается только в образовании мостика, связывающего эффекторную клетку и клетку-мишень путем взаимодействия антитела с Fc-рецептором, но ни заполнения рецептора Fc-фраг-ментом, ни межклеточного взаимодействия самих по себе недостаточно для лизиса. Этот вывод основан на экспериментах, в которых популяции лимфоцитов инкубировали с клетками-мишенями, ковалентно покрытыми неспецифическими агрегированными нагреванием IgG. В этих условиях Fc-рецептор К-клеток взаимодействовал с лигандом, но это не сопровождалось лизисом клеток-мишеней [47]. С другой стороны, когда эффекторные клетки и клетки-мишени соединяли без участия Fc-рецептора (например, с помощью поли-Ь-лизина), лизиса также не происходило. Можно, таким образом, сделать вывод, что для осуществления лизиса требуется и участие Fc-рецептора К-клеток, и межклеточное взаимодействие. По всей видимости, при контакте К-клетки с клеткой-мишенью происходит перераспределение Fc-рецепторов в область контакта и тем самым заметно увеличивается прочность связывания эффекторной клетки с клеткой-мишенью [48].

Интересно, что разные клетки-мишени лизируются, по всей видимости, разными эффекторными клетками. Например, клетки, ответственные за лизис покрытых антителами эритроцитов, отличаются от клеток, лизирующих покрытые антителами опухолевые клетки-мишени. Причина такой избирательности неизвестна.

Антитела класса IgG каждого из основных изотипов могут поддерживать К-клеточную цитотоксичность, но, по данным большинства исследователей, антитела классов IgM и IgA неэффективны. Среди субклассов IgG активны как те, которые могут связывать первый компонент комплемента, так и те, которые не обладают такой активностью. Таким образом, хотя и в К-клеточном лизисе,

25. Клеточная цитотоксичность и в связывании комплемента участвует Fc-фрагмент молекулы антитела, за эти две активности отвечают разные участки этой субъединицы.

Зависимая от антител клеточная цитотоксичность, как и лизис, осуществляемый ПК и Т-клетками, требует взаимодействия эффекторной клетки с мишенью. Ингибиторный анализ, сходный с тем, который был описан выше для Т-клеточного лизиса, показал, что К-клетки для того, чтобы быть цитотоксич-ными, должны быть живыми. Так, например, облучение рентгеновскими лучами, присутствие азида натрия или обработка популяции эффекторных клеток антимицином А (сильным ингибитором процессов транспорта электронов) подавляют лизис. Ни синтеза белка, ни синтеза ДНК, по-видимому, не требуется для цитотоксичности, поскольку пуромицин, циклогексимид и митомицин не оказывают влияния на лизис. Необратимый ингибитор белкового синтеза пактомицин также неэффективен. Цитохалазин В, метаболит из грибов с широким спектром биологических активностей, в том числе способностью разрушать микрофиламенты, подавляет лизис некоторых клеток-мишеней, но, по-видимому, не всех. Вещества, повышающие содержание сАМР в клетках многих типов, также подавляет лизис. Итак, эти фармакологические исследования показывают, что зависимую от антител клеточную цитотоксичность подавляет тот же набор ингибиторов, что и прямое цитотоксическое действие Т-клеток и ПК. Эти исследования показывают, что механизм лизиса под действием К-клеток сходен с механизмом лизиса под действием эффекторных Т-клеток и ПК,хотя механизмы активации литической активности в разных эффекторных клетках, очевидно, различны.

Пока нет сообщений о клонировании популяций К-клеток. Интересно, что клоны ПК, фенотипически сходные с популяциями К-клеток, обычно не обладают способностью к осуществлению зависящей от антител цитотоксичности. Таким образом, хотя интенсивный поиск поверхностных маркеров не привел к появлению серологического зонда, способного различить К-клетки и ПК, эти клетки функционально весьма различаются: ПК лизируют клетки-мишени в отсутствие антител и антитела не влияют на реакцию лизиса; К-клеткам совершенно необходимы антитела класса IgG для экспрессии литической активности.

25.4. Биологическая роль цитотоксических клеток

Исследователи, придерживающиеся того взгляда, что иммунная система осуществляет надзор, препятствующий возникновению опухолевых клеток, были весьма обрадованы, когда оказалось, что в нормальной лимфоидной ткани присутствуют цитотоксические клетки. Они утверждают, что такие клетки могут выполнять роль «надзирателя», лизируя клетки, отличающиеся от собственных клеток организма. Хотя такая система надзора была бы весьма целесообразна, данные в пользу ее существования, к сожалению, очень немногочисленны. Это говорит отнюдь не о том, что цитотоксические клетки не играют большой роли в защите организма, а лишь о том, что получить неопровержимые экспериментальные доказательства такой точки зрения очень трудно.

Серия проведенных недавно исследований показывает, что ПК могут играть важнейшую роль в контроле роста опухолевых клеток in vivo. В одной из работ Рейд и др. [49] обнаружили, что голые (безтимусные) мыши, постоянно получавшие антитела к интерферону, теряют способность подавлять рост первичных метастазирующих карцином. Опухоли, обычно росшие как доброкачественные, окруженные капсулой узелки, у животных, получавших антитела к интерферону, инвазировали и активно метастазировали. Поскольку известно, что интерК. С. Хэнни, С. Джиллис

ферон регулирует цитотоксическую активность ПК, авторами был сделан вывод, что первичным нарушением у животных, получавших антитела к интерферону, была низкая эффективность ПК. Это был наглядный пример роста индуцированных вирусом опухолей у животных с супрессированной иммунной системой.

Еще одно исследование, указывающее на важное физиологическое значение ПК, провели Кавасе и др. [50]. Они показали, что мыши с избирательно нарушенной функцией ПК неспособны подавлять рост чувствительной к ПК линии лимфомы. Для удаления ПК мышам постоянно вводили антисыворотку против гликолипида (асиало-GMl), обнаруженного в этих эффекторных клетках. Кро-

Рис. 25.6. Подтверждение определяющей роли ПК в подавлении роста клеток лимфомы ([50]; печатается с разрешения).

ме того, ими была найдена интересная обратная корреляция между чувствительностью к ПК и опухолеродностью. Чувствительная к ПК линия клеток, не дающая опухолей у нормальных животных, становилась опухолеродной у животных, лишенных ПК (рис. 25.6).

Другие исследования выявили важную роль ПК в подавлении метастазиро-вания опухолевых клеток. Так, Тэлмэдж и др. [51] обнаружили заметное увеличение числа метастазов меланомы В16 у мышей с наследственным дефектом ПК.

Выявить роль К-клеток в защите организма оказалось трудно, хотя существует предположение об их участии в подавлении некоторых болезней. Понятно, что любой иммунный ответ, приводящий к образованию антитела класса IgG, может приводить к активации К-клеток. Бернстайн и др. [52] недавно показали, что К-клеточная цитотоксичность может играть важную роль в подавлении развития Т-клеточных лейкозов, спонтанно возникающих у мышей AKR. Мышам с лейкозом систематически вводили моноклональные антитела класса IgG, направленные против компонент а поверхности лейкозных клеток. У таких животных рост лейкозных клеток прекращался. Поскольку это явление наблюдалось у мышей с дефицитом в системе комплемента и антитела той же специфичности, но относящиеся к классу IgM, были неэффективными, то можно считать, что в подавлении роста опухоли участвует некий механизм, зависимый от антител класса IgG и независимый от комплемента. Наиболее вероятным кандидатом представляется система К-клеточного лизиса.

Цитотоксические Т-клетки, наиболее изученная и первая охарактеризованная категория цитотоксических клеток лимфоидной ткани, предназначены, по-видимому, для подавления размножения вирусов, а не для контроля за новообразованиями. Роль ЦТЛ была убедительно продемонстрирована при инфицировании верхних дыхательных путей вирусом гриппа. Оказалось, что осуществляемое Т-клетками разрушение клеток организма хозяина, несущих детерминанты вируса, ограничивает вирусную репликацию [53].

Интересно, что ЦТЛ, в большом количестве образующиеся у реципиентов с пересаженными участками кожи или трансплантатами других органов, не

25. Клеточная цитотоксичность играют, видимо, определяющей роли в разрушении ткани трансплантанта при его отторжении. Недавние исследования, проведенные на многих мышиных экспериментальных системах, показали, что за отторжение трансплантата ответственна другая популяция Т-клеток, имеющая поверхностные маркеры хелперов, а не супрессоров (цитотоксических клеток). Цитотоксические клетки, возможно, и играют при этом определенную роль, и даже важную, но отторжение трансплантата может происходить и в их отсутствие [54].

Хотя приведенные выше примеры показывают, что цитотоксические клетки принято рассматривать как полезные для организма, известны и другие случаи, когда появление цитотоксических клеток приводило к разрушению собственных тканей организма и появлению иммунопатологических изменений. Наиболее яркий пример — это мыши, которых заражали внутричерепным введением вируса лимфоцитарного х

страница 44
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121

Скачать книгу "Иммунология. Том 3" (4.83Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]

п»ї
Rambler's Top100 Химический каталог

Copyright © 2009
(25.04.2017)