Биологический каталог




Биоорганическая химия

Автор Ю.А.Овчинников

зывает нарушения деятельности центральной нервной системы. Поэтому циклосерин применяется в клинике довольно редко и только для лечения тяжелых и хронических срорм туберкулеза легких, когда употребление других препаратов оказывается безуспешным.

Строение циклосерина установлено химическими методами и подтверждено рентгеноструктурным анализом. Один из первых синтезов циклосерина осуществлен в 1956 г. Н. К. Кочетковым. М. Я. Карпейским и Р. М. Хомутовым.

СН

I. С19

СО2СН3 2. (CHi)jC NONa

rr

^,C=N CO2CH3 2 NHj H3C 3. CHjOH (H + )

NHi CO2CH-

H +

Циклосерин

В настоящее время доказано, что циклосерин подавляет активность двух ферментов, участвующих в синтезе пептидилгликана клеточной стенки — аланннрацемазы и D аланил D аланинсин тетазы.

Тетрациклины

731

Антибиотики

Тетра цикли новые антибиотики занимают второе место после Р-лактамных по широте клинического применения. Они высокоактивны против грамположительных и большинства грамотрица-тельных бактерий, риккетснй и микоплазмы и применяются для борьбы с пневмонией, дизентерией, коклюшем, гонореей, бруцеллезом, туляремией, сыпным и возвратным тифом, холециститом, менингитом и другими инфекционными заболеваниями, а также гнойными осложнениями в хирургии.

Первый тетрациклнновый антибиотик хлортетрациклии (аурео-мнцин) выделен Б. Даггером в 1948 г. из Streptomyces aureofaciens, в 1950 г. описан окситетрациклин (террамицин^ из S. rimosus, а позднее получен (как каталитическим восстановлением хлортетра-циклииа, так и биосинтезом) тетрациклин и остальные б природных тетрациклинов (табл. 28).

Важнейшие тетрациклины

Таблица 28

X R1 R3 R3_ N(CH3)2 D II С I В Т А |Т

COR*

ОН О НО

Название X R' R" R»

Природные тетраннклины

Тетрациклин Н сн, он н NH,

Хлортетрациклии (ауреомицин) С1 СН, он н NH,

Окситетрациклин (террамицин) Н СН, он он NH,

7-Бромтетрациклин Вг СН, он н NH,

6 - Деметилтетрациклин Н н он н NH,

7 -Хлор- 6 -деметилтетрациклин С1 н он н NH,

2-Лекар6оксамидо-2>ацетнлтетра-циклнн Н сн, он н CH,

7-Хлор-2-декарвоксамидо-2 -аиетилтетрациклнн CI сн, он н CH,

5 -Окси -2-декврбоксамидо -2-ацетнлтетрацнклнн н сн, он OI! CH,

Полусннтетичеекие тетрациклины

Ролитетрациклин н сн, он н NHCHlN 1

Метациклнн н сн, н NH,

Мнноциклнн N(CH,), н н н NH,

732 В отличие от р" лактамиых антибиотиков, поиск полусиитетиче-

- ских аналогов тетрациклинов оказался малоплодотвориым, и в на-

Ниэкомолекулярные стоящее время ограниченное применение находят только некоторые

биорегуляторы соединения, из них наиболее интересен миноциклин (табл. 28).

Строение первых тетрациклинов — ауреомицина и террамицина установлено в 1952 г. в результате сложных химических исследований, выполненных большой группой американских ученых во главе с Р. Б. Вудвордом. Позднее полная стереохимия этих антибиотиков и подтверждение их строения получены рентгенеструктурным анализом.

Усилия многих химиков были направлены на осуществление полного синтеза тетрациклинов. Первый синтез тетрациклина выполнен в СССР под руководством М. М. Шемякина и М. Н. Колосова в 1967 г. Исходным веществом послужил юглон, превращенный диеновой конденсацией и дальнейшей модификацией за 6 стадий в диендиолон. Конденсация последнего с нитроуксусным эфиром, дегидратация, восстановление и защита аминогруппы привели к соответствующему эфиру, который после метилирования феноль ного гидроксила и омыления был ацилироваи После циклизации полученного соединения, снятия защитных групп, метилирования, последующих каталитического и фотохимического окисления и гидрирования образовался рацемический тетрациклин.

Механизм биосинтеза тетрациклинпв установлен благодаря исследованиям 733

групп Д. Маккормика (США) и 3. Ванека (ЧССР). В соответствии со схемой _

3. Ванека биосинтез хлортетрациклина, как и в случае многих других фенольнык Антибиотики соединений, начинается с образования полнкетида из малонил-CoA и стартерного малонамоил-СпА. причем последний, в свою очередь, вероятно, образуется из аспа-ра I и на

Циктизация полнкетида до трициклического амида, дальнейшее метилирова нне последнего с участием S-вденозилметионина, замыкание кольца А и дегидратация приводят к ключевому продукту биосинтеза - 6-метилпрететрамнду. Последующие превращения дают дегидрохлортетрациклии, восстановление которого в клор тетрациклин происходит при действии NAUPH.

Механизм антибиотического действия тетрациклинов до настоящего времени окончательно не установлен. Уже в 1950 г. было показано, что хлортетрациклии является специфическим ингибитором синтеза белка у Staphylococcus aureus. В настоящее время известно, что тетрациклины в присутствии ионов калия и магния образуют прочные комплексы (1:1) как с 70S рибосомами прокариотов, так и с 80S рибосомами эукариотов и полностью блокируют синтез белка. Конкретные мишени действия тетрациклинов — 30S и 40S субчастицы рибосом, а точнее — их участки акцепторного связывания аминоацил-тРНК (А-центры) (см. с. 425). Взаимодействие тетрациклинов с рибосомами (и полисомами) обратимо, и это обусловливает бактериостатический характер их активности.

734 Стрептомицин и другие

Низкомолвкулярныв аминогликозидные антибиотики

биорегуляторы

По широте клинического применения группа антибиотиков-аминогликозидрв занимает четвертое место после р1 лактамов, тетрациклинов и неполиеновых мак рол и до в. Стрептомицин, обнаруженный в результате тщательно спланированной программы поиска препаратов, активных против грамотрицательных бактерий, оказался первым эффективным антибиотиком для лечения туберкулеза; наряду с другими аминогликозидами ои используется также для борьбы с заболеваниями, вызываемыми различными видами Pseudomonas и Proteus, а иногда также Slrepiomyces и Staphylococcus.

Амииогликозиды — многочисленное семейство антибиотиков, охватывающее более 100 природных соединений, продуцируемых микроорганизмами родов Streptomyces, Micromonospora и Bacillus, а также большое число полусинтетических аналогов. Их объединяет наличие в молекуле одного из шестичленных карбоциклических аминоспиртов (аминоинозитов), гликозилироваииых одним или несколькими обычными или специфическими аминосахарами На следующей странице приведены некоторые аминогликозидные антибиотики, используемые в настоящее время.

Несмотря на иитеисивное изучение, механизм действия амино-гликозидных антибиотиков полиостью ие установлен. Стрептомицин н присутствии ионов магния прочно связывается с 30S субчастицами рибосом прокариотов и совсем не действует на рибосомы эукарио тов. Его мишень — рибосомальный белок SI2 а в процессе связывания участвуют белки S3, S5, S7 и SI4 (см- с. 401). В результате взаимодействия стрептомицина с рибосомой происходит ингибирование инициации полипептидиой цепи в образовавшихся ииициа-торных комплексах. В бесклеточных системах обнаружена также способность стрептомицина индуцировать «ошибочное считывание» генетического кода (главным образом пиримидиновых оснований на 5'-конце и в середине кодоиа), но этот эффект, по-видимому, не связан с его бактерицидным действием. Для других аминоглико-зидов (например, канамицииов, иеомицинов и гентамицииов) показано существование по крайней мере двух участков связывания,

одни из которых захватывает белок L6 50S субчастиц Е. соИ.втакже 735 способность вызывать ошибочное считывание, особенно терминирующих кодонов. Спектиномиции, вероятно, ингибирует один из первых этапов траислокации, чем сущестаенио отличается от других аминогликозидов.

Для проявления активности аминогликозидов важен также механизм их проникновения в клетки-мишени. Будучи заряженными и очень гидрофильными, антибиотики не могут проходить через мембраны путем диффузии. Поэтому они «научились» индуцировать систему транспорта полиаминов, необходимую для нормального функционирования грамотрицательных бактерий, и проникают в клетки с помощью пермеаз спермидина и путресцина в результате активного транспорта.

СНгОН

СНггЛНг Ливидомицин В R Н

CH..R1

Применению аминогликозидов препятствуют три главных обстоятельства. Во-первых, они очень гидрофильны и плохо всасываются при приеме внутрь, вследствие чего пригодны в основном только для парентерального применения. Во-вторых, они сильные аллергены, а также обладают повышенной нейротоксичностью, и их применение часто приводит к нарушению вестибулярного аппарата

736

Ниэкомолекулярные биорегуляторы

и глухоте. В-третьих, имеют место широкое распространение и высокая частота появления устойчивых штаммов патогенных микроорганизмов.

Пуромицин

Среди ингибиторов рибосомального синтеза белка особого внимания заслуживает антибиотик пуромицин, выделенный в 1952 г. из культуральной жидкости Streplomyces albo-niger. Пуромицин активен против ряда грамположительных и грамотрицательных бактерий, простейших, остриц, ленточных глистов и некоторых злокачественных опухолей. Были предприняты попытки использования его для лечения три па носом иа за, амебиаза и опухолей, но, по-видимому, он слишком токсичен для широкого клинического применения.

Пуромицин представляет собой 3 -дезокси Зл амино N диметил аденозин, ацилированиый по 3 аминогруппе остатком О метил тирозина. Структурно он очень близок концевому фрагменту амино ацил-тРНК, ио благодаря значительно меньшему объему быстрее связывается с аминоацильным (акцепторным) участком 50S (или 60S) субчастицы рибосомы. После ацилирования связанного пуро-мицина по аминогруппе пептидилтрансферазой образующийся формил метиоиилпептиди л пуромицин из-за отсутствия кодон-антико-донного взаимодейстаия мгновенно отщепляется от рибосомы. «Пу-роми ни новая реакция» открыта Р. Траутом и Р. Монро в 1964 г. и чрезвычайно широко используется в биохимии. Для ее протекания необходимо наличие у аналогов пуромицина L конфигурации и ароматического кольца в боковой цепи. Отсутстаие избирательности пуромицина по отношению к рибосомам про- и эукариотов, очевидно, объясняет его довольно высокую токсичность.

ОСНз

Пуромицин Форм" лметионили птиди л пуромицин

Хлорамфеникол

737

Антибиотики

Этот антибиотик впервые выделен из культуральиой жидкости Streptomyces venezuelae в 1947 г., через два года установлено его строение, а химический синтез осуществлен почти одновременно в США и СССР (1949—1950). Он представляет собой D-трео-(п-нитрофенил)-2-дихлорацетиламино-1,3-пропаидиол, и все три его возможных изомера практически полностью лишены антибиотических свойств. Хлорамфеникол оказался первым препаратом, активным против риккетсий. Он подавляет также многие грамотри-цательные и некоторые грамположительные бактерии и эффективен при лечении брюшного тифа и инфекций, вызываемых Haemophilius influenzae, Klebsiella pneumoniae, спирохетами и сальмонеллами, в особенности устойчивыми к другим антибиотикам. Терапевтическое использование хлорамфенико а ограничивают аллергические реакции и редкие, происходящие только у одного из 20 ООО— 600 ООО больных, случаи нарушения эритропоэза в костном мозге, которые при высокой концентрации антибиотика в крови в течение I—2 недель могут привести к смерти.

Благодаря относительной простоте строения хлорамфеникол, в отличие от всех других практически важных антибиотиков, производится в промышленных масштабах полным химическим синтезом. По одной из используемых схем стирол переводят в ключевое соединение — п-нитроацетофенон, который бромируют и далее действием уротропина превращают в амин (/) Полученный из него ациламин (2) гидроксиметилируют и восстанавливают по Меервей-

I. hci

/=\ 2. hono /=\ вт2 /===\

Vi"CH=CH2 з-наон'" 0>n-\>-c0ch3 z^nT o2n^Jkcoch2nh,hc.-

/=\ '-сн, /=\ | |

o2n—(ч у)—СОСН3|чНСОСНС12 -^ огы—(ч /)—с—с—снюн

У> // 2. (изо=РгО).,А1 \. // | |

н nhx

(3) x-cochcl (А) x н

ну — Понндорфу — Верлею до рацемического соединения (3), последнее либо прямо используют (под названием синтомицин для наружного применения), либо гидролизуют до амина (4), разделяют на антиподы и оптически активный D гре*о амин вновь ацилируют дихлоруксусной кислотой до хлора мфе ни кола.

К 60-м годам было синтезировано несколько сотен различных аналогов хлора мфе ни кола и изучена зависимость их активности от строения (М. М. Шемякин и сотр.). Хотя более активных, чем хлорамфеникол, веществ не было обнаружено, эти исследования оказались полезными при установлении механизма биологического

738 действия антибиотика. В последующие годы получено несколько

- высокоактивных аналогов хлорамфеникола, среди которых сейчас

Низкомолекулярные находят применение его стеарат (5) и пальмитат (б), лишенные

биорегуляторы горького вкуса и гидролизующиеся в организме до исходного

антибиотика, Na-соль сукцината (7), пригодная для инъекций, и

тиамфеникол (тиоциметин).

О

о Л

JlrpH OkS-fT' -J^_pH c,y^-P Q^

h—I—пн h-1-oh ' H—I—oh • ci

cp p cp

SOaCH3

Хлорамфеникол (5) R С н

t6) R CibHj,

(7) в сн сн,со!ча

NO [8)

^CH2

=o

NO 19)

Особый интерес вызыаают также два недавно полученных кето-аналога (S) и (9): во-первых, они сохраняют высокую активность вопреки отсутствию в молекулах считавшейся ранее обязательной D-r/jeo-конфигурации, а во-вторых, лишены гидроксильных групп, благодаря чему резистентные к хлорамфениколу штаммы микроорганизмов не могут их инактивировать посредством О ацетили рования.

Основная мишень действия хлорамфеникола — белок LI6, компонент пептидилтрансферазной части акцепторного участка 50S субъединицы рибосомы, а также близлежащие белки L2 и L27 принадлежащие пептидилтрансферазиому Р-центру, и белки L24 и S6 (по другим данным — белки S6, L3, L6, LI4, L25, L26 и L27). Будучи связанным, хлорамфеникол препятствует взаимодействию последних двух или трех нуклеотидов амииоацильного конца тРНК с рибосомой и тем самым подавляет ее пептидилтра нефе разную ак Ч тивность. Действие антибиотика на 70S рибосому обратимо, а при-

чина избирательной токсичности заключается в полной неактивно сти по отношению к 80S рибосомам. В то же время хлорамфеникол способен затрагивать рибосомы митохондрий и хлоропластов, что, вероятно, является одной из причин его токсичности для млекопитающих.

Эритромицин и другие макролиды

В настоящее время известно несколько групп антибиотиков, содержащих в своих молекулах макроциклическое лактонное кольцо. Среди них — неполиеновые макролиды, занимающие одно из первых мест в мире по широте клинического применения. Они продуцируются лучистыми грибами Streptomyces, проявляют актив-

ность против грамположительных бактерий и микоплазмы и прак- 739

тически неактивны против грамотрицательных бактерий. Известно -—

Сю л ее 70 антибиотиков этой группы. Как правило, они продуцируют- Антибиотики ся в виде сложноразделяемых комплексов содержащих до 10 компонентов. Со структурной точки зрения макролидные антибиотики— 12-, 14- или 1б-членные лактоны, содержащие ряд алкильных и гидроксигрупп,

страница 98
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113

Скачать книгу "Биоорганическая химия" (11.1Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]

п»ї
Rambler's Top100 Химический каталог

Copyright © 2009
(22.06.2017)