Биологический каталог




Биоорганическая химия

Автор Ю.А.Овчинников

оследующие годы Е. К. Кендал (США, 1934—1937), О. Винтерштейнер (Германия, 1935—1937) и Т. Рейхштейн (Швейцария, 1935—1940) выделили и установили строение многих стероидных кортикоидов; среди иих главными являются дезоксикортикостерон, кортизол, кортизон, кортикостерон. В 1953 г. С. А. Симпсои (Швейцария) из коры надпочечников выделил еще один высокоактивный кортикоид — альдостерон (электрокортин). К настоящему времени изучено около 40 природных кортикоидов.

Кортикоиды можно разделить на две большие группы. Первая участвует в регуляции углеводного обмена (глюкокортикоиды: кортизол, кортизон и др.), вторая регулирует водный и ионный обмен (минералокортикоиды: альдостерон, дезоксикортикостерон и др.). Кортикоиды крайне важны для жизнедеятельности человека и животных. После удаления надпочечников (адреноэктомии) животные погибают через несколько дней, а инъекция кортикоидных препаратов сохраняет им жизнь. Значительный вклад а исследование кортикоидов внес Д. Бартон.

Нарушения функции коры надпочечников приводят к тяжелым заболеваниям: изменяется формула крови, развивается сахарный диабет, нарушаются обмен углеводов и отложение гликогена в печени.

Глюкокортикоиды обладают противовоспалительным, противошоковым, антиаллергическим действием. Для них характерна иммунодепрессивная активность, что важно при трансплантации органов с целью предупреждения их отторжения.

Кортикоиды широко используются при лечении бронхиальной астмы, экзем, болезни Аддисона, инфекционного гепатита, артритов, астении и других заболеваний. Их можно получать непосредственно из коркового слоя надпочечников крупного рогатого скота (около 100 мкг из одного животного) или синтетически. В частности, синтез кортизона осуществлен в 1948 г. Л. Сареттом (США).

707

Стероиды

Бартон (Bartonl Дерек Гаролд Ричард

(р. 1918), английский химик. Окончил Королевский химический колледж в Лондоне (1940); с 1978 г.— директор Института химии природных вещ ест ¦ Жиф-сюр-Иеет (Франция), с 1986 г.— и исследовательском центре Техасского университете (США). Основные работы посвящены органической химии и химии природных соединений. Создатель консрормационного анализа. Открыл (1960) фотохимическую перегруппировку нитритов в нитрозосоеди-неиия и далее ¦ оксимы (реакция Бартона), которая привела к простому синтезу альдостерона. Лауреат Нобелевской премии по химии (1969, совместно с О. Хасселем).

708 За последние 20—25 лет фармацевтическая промышленность

- освоила технологию получения различных кортикоидов из соласоди-

Низкомолекуляриые на и диосгенина (см. с. 712—713) или родственных им природных

биорегуляторы соединений растительного происхождения, что позволило провести

разнообразные модификации молекул кортикоидов и проверить биологическое действие полученных аналогов. В ряде случаев биологическая активность последних в сотни раз превышала активность природных соединений. Некоторые из аналогов нашли широкое применение в медицинской практике. Среди них следует упомянуть реднизолон используемый при лечении полиартритов, нейродермитов, экземы; дексаметазон — противовоспалительный и противоаллергический препарат; синалар — препарат для лечения псориаза, воспалительных процессов кожи; локакортен

применяемый для лечения рожи и других дерматозов, триам цинолон — противовоспалительный и антиэксудативный препарат и ряд других.

На примере этих модифицированных кортикоидов впервые показано, что введение атома фтора в молекулу природного соединения может привести к значительному повышению физиологической активности и устранению ряда побочных эффектов.

Экдизон и гормоны насекомых

709

Стероиды

В 1954 г. А. Бутенандт и П. Карлсон выделили из коконов тутового шелкопряда стероидный гормон (а-экдизон), ответственный за линьку насекомого (25 мг из 500 кг коконов). Строение этого гормона, получившего название «экдизон» (от англ. ecdysis — линька), было окончательно установлено с помощью рентгеноструктурного анализа в 1965 г. Год спустя было показано, что этот гормон является родоначальником большой группы экдистероидов, контролирующих линьку членистоногих. Так, К. Наканиси выделил и установил строение другого гормона с аналогичной активностью — экдистерона (20-гидроксиэкдизона, или р-экдизона).

р- Экдизон (экдистерон}

Широкий поиск в других природных источниках привел к открытию поразительного факта: экдистероиды насекомых были найдены также в различных растениях и морских членистоногих. В соответствии с этим экдистероиды делят на две большие подгруппы: фито- и зооэкдистероиды, насчитывающие многие десятки соединений. Фитоэкдистероиды часто высокотоксичны для насекомых и вызывают у них метаморфоз, приводящий к появлению стерильных особей. В последние годы утвердилась точка зрения, что образование фитоэкдистероидов в растениях служит одним из способов их самозащиты от вредителей.

Содержание экдистероидов в растениях (например, в папоротнике, австралийском хвойном дереве Podocarpus elatus и ряде среднеазиатских растений) настолько высоко, что оии могут быть получены для практического использования. Так, экдистерон, выделяемый из растений в количествах до нескольких килограммов, прошел уже широкие клинические испытания и вводится в медицинскую практику как сильный адаптоген.

710_ Желчные кислоты

Нианомолекулярные

биорегуляторы Основной составной частью желчи, образующейся в печени жи-

вотных и человека, являются натриевые соли желчных кислот. Среди них наиболее известны холевая, дезокс и холевая и гликохолевая кислоты.

Внндаус |YVlndaus| Адольф Оно Рейнгольд (1876—1959), немецкий химик и биохимик. Образование получил в Берлинском и Оренбургском университетах. Изучал структуру стероидов, установил строение желчных кислот и холестерина. Открыл образование витамина D из эргостерина- Лауреат Нобелевской премии по химии (1928).

Эти стероидные соединения обладают свойствами природных детергентов и могут переводить нерастворимые в воде вещества в растворимое или мелкодисперсное состояние, что способствует ускорению ресорбции жиров в кишечном тракте. Основным источником желчных кислот служит желчь крупного рогатого скота Содержащаяся в ней холевая кислота является удобным исходным соединением для промышленного синтеза кортикоидов (например, кортизона). Натриевая соль дезоксихоленой кислоты вслед ствие своей уникальной способности давать с липидами, каротином и другими соединениями растворимые в воде комплексы (клатраты) нашла широкое применение в биохимических экспериментах.

Сердечные гликозиды

Большая группа стероидных гликозидов растительного и животного происхождения объединена под общим названием — сердечно-активные, или кардиотонические, вещества. В малых концентрациях они нормализуют работу сердечной мышцы, а в больших дозах вызывают остановку сердца в систоле. Эти соединения содержатся

во многих растениях, распространенных по всему миру: в лютико- 711

аых (Ranunculaceae), норичковых (Scrophulariaceae), кутровых -

(Аросупасеае), лилейных (Liliaceae), шелковице (Могасеае) и др. Стероиды Ядовитые свойства некоторых растений известны давно: южно-африканские зулусы, например, использоаали их в качестве яда для копий и стрел, а в средние века настойки пурпурной наперстянки (Digitalis purpurea) применяли для испытания «судом божьим».

Сцитларен А

712 Выяснение строения сердечных гликозидоа заняло около 30 лет

~ (1910—1940), и наибольший вклада решение этой проблемы анесли

Ннзкомолвкулярныв д ВиндауС1 Т Рейхштейн, Г. Килиани и А. Штолль.

оиорегуляторы Сердечные гликозиды представляют собой гликозилироаанные

по гидроксилу в положении 3 ненасыщенные стероидные лактоны. Их агликоны содержат А/В и C/D zjuc-сочлененные стероидные системы и пяти- (кардеиолиды) или шестичленные (буфадиеноли-ды) лактонные кольца, причем растительные буфадиенолиды структурно близки агликонам буфотоксинов (см. с. 763). В отличие от своих агликонов, которые обычно не намного менее токсичны, сердечные гликозиды концентрируются в сердечной мышце, и их содержание в ней в 10—40 раз выше, чем в других тканях организма.

В качестве типичных представителей сердечных гликозидоа с карденолидным агликоном можно назвать строфантин из различных видов строфанта (Sfrophanthus), дигитоксин из наперстянки пурпурной (Digitalis purpurea), а также уабаин из S. gralus и Асо-kanthera ouabaio, широко применяющийся и в нейрофизиологических исследованиях. Из сердечных гликозидов с буфадиенолидным агликоном следует упомянуть сцилларен А из морского лука (SciНа maritima), используемый для лечения сердечных и почечных заболеваний.

Стероидные сапонины

Ряд стероидных растительных гликозидов обладает свойствами сильных детергентов, образуя с водой устойчивую пену, в связи с чем они получили общее название — сапонины. Эти соединения используются в качестве пенообразователей (например, в огнетушителях). Наиболее распространенным является дигитонин (см. с. 561), его гликозид — сапогенин (дигитогенин) соединен с 5остат-ками углеводов (2 глюкозы, 2 галактозы и ксилоза). Диосгенин и гитогенин, выделенные из дигиталиса, служат важными исходными соединениями для промышленного синтеза стероидных гормонов.

Диосгенин

Гитогенин

Стероидные алкалоиды

Представители этой группы (например, голарримин, вератра-мин) в виде гликозидов встречаются в различных растениях. Особенно богаты ими растения семейства кутровых и пасленовых. В ряде стран культивируется птичий паслен (Solatium avicurare), содержащий значительные количества алкалоида соласодина, который является ценным сырьем для производства прогестерона и корти-костероидов.

Недавно алкалоиды стероидной природы были обнаружены и в организмах животных (например, батрахотоксин, см. с. 761). К ним можно отнести и алкалоиды саламандры.

Сопа один

Низкомолекулярные био ре гул яторы

714

Механизм действия стероидных гормонов

Хотя стероиды изучаются уже более полувека, механизм их биологического действия стал проясняться лишь в 80-х годах. Установлено, что они участвуют в регуляции биосинтеза белков на уровне транскрипции.

Образуясь в результате биосинтеза, стероидные гормоны позвоночных переносятся в крови с помощью специфических белков переносчикоа: транскортина (кортикостероиды), тестостеронсвязы-вающего глобулина (тестостерон и эстрадиол), специальных транспортных белков (прогестерон и кальцитриол) и т. п.

При взаимодействии с клеткой-мишенью стероидные гормоны, в отличие от пептидных гормонов, действующих на уровне мембран, входят внутрь клетки и в цитоплазме встречаются со своим специфическим рецептором.

Стероид-рецепторный комплекс, согласно У. Вестфалю и другим исследователям, стабилизируется за счет гидрофобных взаимодействий и водородных связей (рис. 359). Далее гормон-рецепторный комплекс проникает в ядро и связывается с хроматином, инициируя транскрипцию специфических генов. В последнее время в ряде лабораторий удалось выделить участки ДНК, содержащие области узнавания стероидных рецепторов (район промоторов), н определить их нуклеотидную последовательность.

Что касается самих рецепторов, то они представляют собой белки молекулярной массы 40 000—100 000 (клетка содержит до 10 000 рецепторов), которые связывают стероидный гормон с константой связывания порядка 10 '"М 1 и очень высокой специфичностью.

Образуемая в результате включения механизма транскрипции иРНК (точнее, ее предшественник) выходит в цитоплазму и стиму-

лирует трансляцию специфических ферментов. Весь процесс называется индукцией ферментов с помощью стероидных гормонов. Этот механизм действия, впервые выясненный у насекомых П. Карлсоном а I960 г., в настоящее время общепринят.

Рис. 35°.- Взаимодействие прсгестерон-связывающего белка и прогестерона область гидрофобного и Н J донорного взаимодействия (/), области гидрофобных взаимодействий (2), (J 6> и (7); области гидрофобных и Н акц пторных взаимодействий (4) и

Регуляторы роста и развития растений

Регуляторы роста и развития растений

715

Низкомолекулярные продукты вторичного метаболизма растений длительное время рассматривались как балластные, ненужные для их жизнедеятельности вещества. Выделение и изучение их в XIX в. и в пераой половине XX в. обусловливалось лишь тем, что они служили лекарственными и парфюмерными препаратами или просто таксономическими маркерами. Однако начиная с 30-х годов нашего столетия накоплен огромный фактический материал, указывающий на важную роль многих вторичных метаболитов как регуляторов роста и развития растительных организмов. Детальное их исследование не только открывает перспективу для понимания проблем эндогенной химической регуляции в целом, но и оказывает все возрастающее влияние на решение практических задач сельскохозяйственного производстаа.

Среди такого рода растительных биорегуляторов различают фитогормоны, природные стимуляторы и ингибиторы. К растительным гормонам, или фитогормонам, относятся ауксины, гиббереллины, цитокиннны, абсцизовая кислота и этилен. В отличие от многих других биологически активных соединений, фитогормоны — общие для всех растений биорегуляторы, которые синтезируются в активно делящихся клетках меристемы (верхушке побега, кончике корня, молодых листьях, семенах) и затем транспортируются в другие органы и ткани, где при низких концентрациях (10 5— 10 М) осуществляют химический запуск физиологических программ. Существует четкая сбалансированность действия этих соединений а растительном организме, схематически показанная на рисунке 360. Молекулярные механизмы действия фитогормонов

Рис. ЗЫ1. Сбалансированное воздействие гормонов на отдельные процессы разнится ра тения кра ним цветом виде лены стимулирующие, а синим hhih-?нрующие гормоны.

Абсц^аовал нис * эта

И нДОли л у ч суСмол

кнг юта

Абс из в я

шунсусная кис юта

Аосциэоавя

716

Ни зко мо ле иу л ярные биорегуляторы

Дарвин [Darwin] Чарлэ Роберт (1809— 1882), английский естествоиспытатель, иностранный член Петербургской АН [1867). Окончил Кембриджский университет (1831); в 1831—1836 гг. совершил кругосветное путешествие на корабле пБигл» в качестве натуралиста, все последующие годы иэ-за болезни жил в пригороде Лондона Дауне. Основные труды: «Происхождение видов путем естественного отбора» (1859), ?<Изме-нение домашних животных и культурных р с нии (1868), «Происхождение человека и половой отбор» (1871). Изучил основные факторы эволюции органического мира, высказал гипотезу о происхождении человека от обезьяны.

интенсивно изучаются в последние годы: по-видимому, аналогично другим гормонам, они действуют на уровне регуляции белкового синтеза, активности ферментов и транспорта через биологические мембраны.

Упоминание о химической регуляции морфогенеза у растений можно найти еще в работах Ч. Дарвина: в 1880 г. им было установлено, что в образовании фото- и геотропических изгибов корня (искривление под влиянием освещения или силы тяжести) каким-то образом принимают участие верхушка стебля и кончик корня. В то время не было возможности прямо доказать наличие в этих тканях п цифи ческих химических соединении, и лишь к 1935 г. было выяснено, что в ни

страница 95
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113

Скачать книгу "Биоорганическая химия" (11.1Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]

п»ї
Rambler's Top100 Химический каталог

Copyright © 2009
(22.06.2017)