p>Инде цы Южной Америки (Перу Боливия) еще в глубокой древности исппль зовали для борьбы с малярией кору хинного дерева (Cinchona officinalis). Их ценный опыт постепенно переняли странствовавшие по странам Латинской Америки миссионеры — священники ордена иезуитов. И уже в 1630 г. Дон Хуан Лопес де Канница рес вылечил этой корой от малярии жену вице-короля Перу Кондесу де Цинкбн. Первое письменное упоминание о целебных свойствах хинной коры встречается в 1633 г в хронике Святого Августина, а в Европе под названиями «кора иезуитов» и «иезуитский порошок* она начала распространяться с 1639 г. Посещавшие Рим паломники при заболевании лихорадкой получали от монахов пакетики с порошком, облегчавшим их страдания. Конклав римской церкви, состоявшийся в 1655 г., впервые прошел без случаев смерти его участников от малярии. Однако в странах, где господствовала протестантская церковь, «кору иезуитов* использовать запрещалось, и Оливер Кромвель, например, отказавшийся принять лекарство «нечестивых», умер от малярии в 1658 г.

Кора хинного дерева (цннхона) с ее чудодейственными терапевтическими свойствами нанесла ощутимый удар по сохранившим еще кое-где свое влияние воззрениям Галена, согласно которым считаюсь, что лихорадка вызывается нарушением равновесия между «черной и желтой желчью» и лечить ее надо кровопусканиями и слабительными.

Европейцы хищнически вырубали хинное дерево в Южной Америке, и вскоре его пришлось культивировать как на Южноамериканском континенте, так и, главным образом, на птантацияк в Индонезии, нв островах Ява и Калимантан. К началу XX в. монополию на заготовку хинного дерева и производство хинина захватила англо-голландская компания, известная как Хинный трест*.

Природа действующего начала коры хинного дерева была выяснена в начале XIX в. В 1820 г. французские фармакологи П. Ж. Пельтье и Ж. Кавенту выделили иэ нее чистый алкалоид; позднее удалось установить, что в коре содержится по крайней мере 20 различных алкалоидов, ио хинин является основным компонентом. Строение хинина было выяснено в 1907 г. немецким химиком П. К. JI. Рабе, а вскоре стало ясно и строение его ближайших аналогов: хини дина, цинхонина и цинхонидина стереохимия этих алкалоидов установлена В. Прелогом к 1950 г.

Синтез хинина, осуществленный в 1945 г. Р. Б. Вудвордом и В. Дёрингом, полностью подтвердил его структуру и оказался в то время одним из блестящих достижений органической химии природных веществ.

С фар экологической точки зрения хинин представляет собой антибиотик. Он эффективно убивает гаметоцитнъ.е формы Plasmodium vivaxH P. malaria (но не P. falciparum) в эритроцитах, причем и механизм его биологической активности, который заключается в избирательном подавлении репликации ДНК и транскрипции РНК, типичен для антибиотиков. Ограниченное применение хинин находит также для лечения некоторых сердечных заболеваний и в акушерской практике.

Ввиду сложности строения и высокой коммерческой стоимости хинина уже давно предпринимались попытки получения его синтетических аналогов с противомалярийной активностью. В 1856 г. У. Г. Перкин старший, надеясь создать синтетический заменитель хинина путем окисления смеси анилина и толуидина бихроматом калия, получил один из первых синтетических красителей — мовеин. лишенный

Алкалоиды

6 6

Перкин IPerkln] Уильям Генри (старший) (1838—1907), английский химик органик. Образование получил в Королевском химическом колледже в Лондоне, работал в домашней лаборатории. Основные работы — по изучению синтетических красителей. Впервые получил мовеин (1856) и организовал его производство. Разработал промышленные способы получения анилина, ализарина, а также метод получения ароматических ненасыщенных кислот (1868, реакция Пер к и на). Синтезировал кумарин, коричную и камфорную кислоты.

биологической активности. Впрочем, аналогичный путь— окисление N, N-диметнл-п-фснилендиамина в присутствии сероводорода и соляной кислоты — позднее привел к получению метнленовой сннн, оказавшейся более перспективной в этом отношении. Используя метиле новую синь для прокраски животных тканей при гистологических исследованиях, П. Эрлнх обратил внимание на то, что малярийный плазмодий окрашивается ею высокоселективно. Это дало ему основание уже в 1891 г. рекомендовать меткленовую синь для широких клинических испытании в качестве противомалярийного препарата н синтезировать ряд ее синтетических аналогов с целью выяснения связи между их строением и протнвопротозойной активностью.

В 20 —30-е годы были получены, главным образом в Германии, многие противомалярийные препараты, оказавшиеся весьма эффективными при лечении всех форы малярик и действующие не только на эритроцнтарные. но и на тканевые шизонтные формы. Среди них производное акридина — акрихин (менакрнн, атебрин), производное 4 аминохинолина — хингамин (хлорохин) и производные 8-амннохино-лина — хнноцид и прима хин применяются до сих пор.

В послевоенный период синтезирован ряд современных средств борьбы с малярией: производные пиримидина — хлорнднн (пириметамнн) и триметоприм, гуани-дина—прогуаннл (бигумаль, палюдрнн) и цнклогувнил, особенно эффективные при тропической малярии н для борьбы с гаметоцмтными и спсрозоитнымн формами плазмодия, а также некоторые сульфамидные препараты и сульфоны дапсон и ацедап сон, которые в основном применяются для борьбы с проказой (лепрой) и туберкулезом.

Принято считать, что работы П. Эрлиха по синтетическим противомалярийным средствам, в первую очередь по метиленовой сини и ее аналогам, а также ряд исследований в других направлениях означали рождение современной химиотерапии. Химиотерапия была и остается одним из важнейших разделов биоорганнческой химии в сфере медицины, и прежде всего в том, что касается изучения связи между строением и биологическим действием синтезируемых веществ.

СН о

Химоцид ft =(CHi)3CH(CH,)NHi Примимин к СН(СН )( Н ) NH

СНЮ

сн,о

CHjCHj

Клоридин

.сн,

HN

\

C=NH

t—nh

Дапсон R Н Ацедапсон R СОСН

Группа стрихнина

657

Алкалоиды

Стрихнин, содержащийся в семенах различных видов чилибухи («рвотные орешки», Sirychnos них vomica и др ) (рис. 350), широко распространенных от Индии до Северной Австралии, особенно на Зондском и Филиппинском архипелагах, был открыт в 1818 г.

Коразол мажанди [Magendlo, Франсуа (1783—

1855), французский физиолог и врач. Окончил Парижский университет (1808), с 1831 г.— профессор Коллеж де Франс и руководитель лаборатории

П. Ж. Пельтье И Ж. Кавенту, однако нельзя не упомянуть, ЧТО за- Парижского университета. Основные

долго до этого препараты стрихнина использовались местными работы посвящены изучению физиоло-

г г гни нервной системы. Эксперимент ал ь-

жителями в качестве яда для стрел. Строение стрихнина установ- но пок„вл различие функций передлено В 1946 Г. Р. РобиНСОНОМ И В. ПрелОГОМ, абсолютная КОнфигу них (двигательных) и задник (чуестви-

рация выяснена П. Каррером а 1963 г., а синтез сложнейшего по тельиых) корешков спинного мозга.

Исследовал действие растительных ядов на организм животного, роль лимфатической системы.

Рис. 350. Чилибуха (Sirychnos nux-vomicB).

структуре соединения завершен Р. Б. Вудвордом в 1954 г. Ближайшим аналогом стрихнина является также содержащийся в чилибухе бруцин Издавна эти оптически активные алкалоиды используются для разделения органических кислот на антиподы.

Стрихнин представляет собой судорожный яд, действие которого на животных впервые обнаружил Ф. Мажанди в 1809 г.; он поражает в первую очередь спинной мозг, а затем центральную нервную систему, зрение, слух и обоняние, вызывает судороги всех мышц и смерть от удушья. В то же время стрихнин относят к аналептикам (от греч. а\;аАгр,ч?— восстановление), так как в малых дозах он стимулирует в продолговатом мозге центры кровообращения и дыхания, пораженные наркотиками, усиливает рефлекторные реакции и известен под названием «тонизирующая горечь». Бруцин менее ядовит, и для него характерна курареподобная активность. Аналогично стрихнину, т. е. возбуждающе, действуют синтетические аналептики кордиамин и коразол, которые обладают, однако, большей активностью в отношении центральной нервной системы.

Группа кофеина

Главный алкалоид группы — кофеин содержится в листьях чая и зернах кофе (рис. 351) (содержание кофеина в бобах кофе 1,5%, а в некоторых сортах чая до 5%), а также в орехах кола. Возбуждающие напитки на этой основе известны с глубокой древности, что позволяет считать кофеин одним из наиболее «заслуженных» алкалоидов. Впервые он был выделен в 1819 г. Ф. Рунге. Кофеин является производным ксантина (дигидроксипурина) и близким родственником мочевой кислоты ( ригидроксипурина) открытой К. Шееле в 1776 г. Аналогами кофеина являются теобромин, впервые обнаруженный А. А. Воскресенским в бобах какао (1842), а также содержащийся в чае теофиллин, выделенный

Рис 351. Слева ветвь чайного куста (Camellia sinensis); справа — ветвь кофейного дерева (Со fea arabica).

658

Низ ко мо пекулярные биорегуляторы

А. Косселем в 1889 г. В выяснение химической природы мочевой кислоты и алкалоидов этой группы внесли вклад многие химики прошлого столетия (Ф. Вёлер, Ю. Либнх, А. Байер, Э. Фишер и др.), но фактически их строение было убедительно доказано только в результате химического синтеза. Наиболее удачным синтезом мочевой кислоты считается синтез М. Траубе (1900), который первым синтезировал также и ксантин. Метилированием ксантина в различных условиях были получены все алкалоиды этой группы, известен также переход от мочевой кислоты к кофеину. В настоящее время когреин получают не только экстракцией отходов чайного производства, но также метилированием теобромина и теофиллина и химическим синтезом.

6S9

Алкалоиды

Мочевая кислота ,

(тригидроксипурин) Кофеин к R

Теобромин R =

Теофиллин R =

*=СК. R'=*J = CH, = СН„ R' = H

Кофеин является типичным психостимулятором, но он возбуждает также сердечную деятельность, расширяет коронарные сосуды, усиливает даигательную активность и диурез. Другие алкалоиды этой группы имеют аналогичную активность, но у теофиллина, например, преобладают бронхолитическое и мочегонное действия. Механизм физиологической активности этих алкалоидов связан с угнетением фосфодиэстеразы и накоплением внутриклеточного медиатора — сАМР.

Среди стимуляторов сердечной деятельности, действующих подобно кофеину, но обладающих большей активностью, следует упомянуть валидол, представляющий собой 30%-ный раствор ментола в ментнловом эфире изо валериановой кислоты, камфору и нитроглицерин (постепенно растворяющиеся, медленно действую щие формы нитроглицерина известны под названиями сустак и нитронг).

Воскресенский Александр Абрамович

(1809—1880), русский «имик-органик Окончил Главный педагогический институт в Петербурге (1836), в 1863— 1867 гг.— ректор Петербургского университете. Открыл хинин и теобромин, установил строение хинной кислоты и нафталина; автор фундаментальных работ по исследованию горючих ископаемых в России.

Ментол R Н Мент иловый эфир

и зов а лер меновой кислоты R СОСН СН(СН )

660

Группа физостигмина

Низкомолекулярные биорегул ято р ы

Физостигмин (эзерин) встречается в плодах ядовитого африканского растения Physostigma venenosum, известных под названием «калабарские бобы» (Faba calabar а) (рис. 352). Строение физостигмина после длительного изучения было установлено Р. Робинсоном, синтез осуществлен в 1935 г., а абсолютная конфигурации определена только в 1969 г. Алкалоид используется главным образом в глазной практике для понижения внутриглазного давления, а также для лечения некоторых нервных болезней и при парезе кишечника для усиления перистальтики. Механизм его действия связан с усилением влияния ацетилхолина на н-холинергические синапсы в результате ингибирования холинэстеразы.

Аналогично физостигмину действуют алкалоид лантамин из клубней подснежника (Galamhus woronowii и G. nivalis) и синтетические соединения: прозерин диизопропилфторфосфат (флуостигмин) и фосфакол; последние два соединения связываются с хо1инэстеразой очень прочно и считаются- препаратами «необратимого действия».

Кроме рассмотренных выше м-холиноблокаторов группы атропина, надо упомянуть также аналогичный по активности алкалоид п атифиллин выделенный

О II

CH,NHCO

Рис. 352. Физостигма ( калабарскии боб») (Physosligma venenosum).

Галантамин

(СН

.KNCC^^NfCH,)

Н.С~^

Н.С °\

сн,снгсЧч

CHjCHoO/ \

н,с^

Дии опропи фторфо фат

н н\ .>

I /cJ.-CH,

н,с/Ч/СН' Ч=о

I I

О СНг

Фосфакол

П л атифиллин

впервые А. П. Ореховым в 1935 г. из крестовника широколистного (Senecio plalyphyllu ) Он относится к группе пирролизидиновых алкалоидов и известен своим сосудорасширяющим и спазмолитическим (лапавериноподобным) действием, позволяющим применять его при спазмах гладкой мускулатуры и язвенных болезнях opi анов брюшной полости, спазмах сосудов головного мозга и для расширения зрачка в глазной практике, где он имеет некоторое преимущество перед атропином, так как меньше влияет на аккомодацию.

В отличие от м холинобл ка оров. м-холиномнметики действуют подобно мускарину: повышают секрецию желез, суживают зрачок и снижают внутриглазное давление. Типичным представите тем таких веществ, находящим широкое применение в медицине для борьбы с глаукомой и в качестве сильного потогонного средства, является алкалоид пилокарпин. Он встречается в африканских растениях Pilocarpus (P. jaborandi, P. microphyl us и другие виды) и впервые был выделен французским химиком А. Арди в 1875 г. Строение пилокарпина было установлено в 1900 г., а первый его синтез выполнен А. Е. Чичибабиным и Н. А. Преображенским (1933).

Согласно этой схеме диэфир этилянтарной кислоты (/) конденсировался по Клайзен с эти тформиатом полученное формит роизво ное (2) восстанавливалось и циклизовалось до смссн стереомерных лактоноэфиров, и необходимый зфнр пилоповой кислоты (J) выделялся фракционированием и вымораживанием. Переход к этиловому эфиру гомопилоповой кислоты (5) осуществлялся через диази-кетон {4) перегруппировкой Арнда—Айстерта, а полученная из эфира гомопилопо-вая кислота расщеплялась на антиподы с помощью бруцина Оптически активная кислота далее последовательно превращалась в диазокетон (6), хлорк тон (7) и аминокетон (ef>, последний конденсировался с метилизотиоцианатом до меркапто-пронзводиого пилокарпина (У), из которого пилокарпин получался с высоким выходом путем окислительного отщепления тиогруппы.

661

Алкалоиды

Преображенский Николай Алексеевич (1896—(968), советский химик органик Окончил Московский университет (1924), в (944—(968 гг.— профессор Московского института тонкой химической технологии им. М. В. Ломоносова. Основные работы посвящены химии природных соединений, в первую очередь алкалоидов и витаминов. Герой Социалистического Труда (1966), лауреат Государственной премии СССР М952).

СИНТЕЗ ПИЛОНАРПИНА

СН,СН.» „СОООН

СЖСНа-СН-СНа-СООСгНнсоос^ СН3СН— СН-СН-СООС,Н5 |н N|

сгн5оос он5оос сн=о 2- д

о

(1) (» (3)

СНзСНг. -COCHN,