Биологический каталог




Биоорганическая химия

Автор Ю.А.Овчинников

2 г. (Л. Крейг) н доказано в 1956 г. полным химическим синтезом (Р. Швицер).

Пространственное строение грамицидина S аьГяснеио с помощью метода рентгеноструктуриого анализа (Д. Ходжкнн, 1957) н подтверждено позднее при исследовании конформации антибиотика в растворе (Р. Швицер, Ю. А. Овчинников). Молекула грамицидина S имеет форму р-складчатого листа с четырьмя внутримолекулярными водородными связями, что обеспечивает относительную жесткость циклопе птидного скелета и специфическую ориентацию боковых цепей остатков орнитина. Для реализации предпочтительной конформации антибиотика важное значение, несомненно, имеет наличие в нем остатков D фени аланина (рис. 169).

Бражников» Марин Георгиевна

(р. 1913), советский химик, работала в Институте по изысканию новым антибиотиков АМН СССР. Занималась получением и изучением новых антибиотиков. За открытие грамицидина 5 присуждена Государственная премия СССР (1946).

(СН3)2СН

с/ /

NH /

СО

/

NH2 I

(СН2)3

,-ОН—СО—. NH

L.u

3

0е"

^—N

Pro 10

о

СО \

СН

D- Ph.

9

СН

NH \

со

СН(СНЭ)2

I

СН2 I

¦сн

\

NH

\/

СН

со

\

Pro 5

D

СН

I "NH-co-CH-f сн3 ,

(СН2),

СН(СН3Ь | 5,3

NHj

/

NH

/

СН

о''

U СН(СН3)3

Грамицидин S

286 Для грамицидина S характерна разносторонняя биологическая

---активность. Он подавляет грамположительные и слабее грамотри-

Белки и пептиды цательные бактерии и применяется в медицинской практике (а част-

ности, для полоскания горла прн ангине)- Механизм биологического действия антибиотика, по всей вероятности, связан с его взаимодействием с фосфолилидными мембранами, приводящим к их разрушению. Не исключено его участие в транс мембран ном транспорте нуклеотидов.

Рис. 169. Структура грамицидина S в кристаллическом комплексе с мочевиной (часть боковых цепей опущена).

Весьма близки грамицидину S по строению и характеру действия антибиотики группы тироцидина; показано, что эти соединения образуют комплексы с ДНК, участвуя в регуляции активности генов.

/

\

Ту,

\

7

Тироцидин

Гаузе Георгин Францеаич (1910—1986), советский ми к роб и о лог. академик АМН СССР (1971). Окончил Московский университет (1931). с 1960 г.— директор Института по изысканию новых антибиотиков АМН СССР. Основные научные исследования посвящены поиску антибиотиков и изучению механизма их действия. Получил и внедрил в производство грамицидин S (1942, совместно с М. Г. Бражниковой) и род других антибиотика я. Лауреат Государственной премии СССР (1946).

Грамицидин S н родственные антибиотики относятся к той группе пептидно-белковых веществ, биосинтез которых протекает без участия рибосомного аппарата, а осуществляется с помощью ферментных систем. В частности, в построении пептидной цепи грамицидина S принимает участие ферментативный комплекс, названный грамицидии-З-синтетазой: аминокислоты активируются в активных центрах ферментов и последовательно соединяются пептидными связями, как это показано на рисунке 170.

По сходной схеме синтезируются и делсипептидные антибиотн- 287 ки. втом числе ионофоры энниатнновой группы (см. с. 155). Соответствующие ферментные комплексы были получены и изучены X. Клей- Биологическая роль пептидов ниауфом.

+ I

Е +АТР+ Н3ы—СН

у Рис. 170. Активация аминокислот грами-

цидин S -си итетаэой.

R R R* R

Н-С-ЙНз H-i-ЙНз н_с_Дн3 H-i-ЙНэ

о с -0а* о, с с=о

о -р—он о =Р—он

" MP ?

Рибоза > --~г? Рибоза

I

Аденин

Бащ1трацины. Бацитрацин А — основной представитель группы антибиотиков, открытых в 1945 г.; однако химическая формула его была установлена сравнительно недавно (1971).

Г

гн

Н;С ' '

С-Н i

CH2CH(CHJ (СН2)2—СООН СН—СН]

| | | (CH2)3NH2

NH—СН—СО—NH—СН—СО—NH—СН—CO |

1' Че \ wu^CH-^CO

NH *-иИ

N

S. II

С2НЧ

NH

СН DO „ NCH—СН—CHi

у" Ly« Не \^

сн2 со

/ \

С CHj NH

1 / \ /Г^

СН CHj D^he СН—СН2—(' ^)

I I I \=/

h-?H cm 'о

\ /

NH NH \ /

СО н„ CH-CHj-t^

NCH со Hf4^N

HOOCCHs CO—-CH Бацитрацин A CHjCONHj

288 Как н полимик ины (см. с. 288), он представляет собой цикло

- линейный пептид. Необычным элементом структуры бацитрацинов

Белки и пептиды является тиазолиновое кольцо, образовавшееся, по-виднмому, из

С-коицевого дипептида Не—Cys.

Бацитрацины весьма активны против грамположительных бактерий, напоминая по спектру действия пенициллин. В работах Дж. Стрёминджера (1971) и Д. Сторма (1974) получены данные, свидетельствующие о связывании бацитрацинами О.г.-изопренил-пирофосфата в виде тройного комплекса с ионом двухвалентного металла (ZnJ + , Mn~f, Cu~'+ или Са~'+). При этом блокируется стадия регенерации липидного переносчика, участвующего в биосинтезе клеточной стенки бактерий, что и приводит к гибели микроорганизма.

Полимиксины — группа мембрано-активных пептидных антибиотиков, имеющих цикл линейную структуру и сильноосновные свойства за счет наличия 5 — 6 остатков а.у-диаминомасляной кислоты (Dab).

В качестве примера приведена формула полимиксииа В|, установленная в 1964 г. К. Фоглером и сотр.

Полимиксины обладают ярко вы раженным бактерицидным действием против большинства грамотрицательных^актерий превосходя в этом отношении многие другие антибиотики. Мишеиью действия поли ми кс и но в является плазматическая мембрана бактерий. Показано, что полимиксины связываются с фосфатными группами кардиолипина, фосфа идилэтаноламина или других кислых липидов, нарушая барьерные функции мембраны.

С другой стороны, полимиксины обладают способностью активировать фосфолипазы внешней мембраны грамотрицательных бактерий, что также может приводить к разрушению мембраны и гибели микроорганизма.

CH2NHa СН3 CH2NH2 CH2CH2NH3

III I СН2 СНОН СН2 J4H-^"CH~-CO

1 1 1 со' D:b ^NH

сн2

NH-CH-CO-NH-CH-CO-NH-CH-CO-NH D.Ph>CH Dab Thr D-D.b >н 4 в \

со 1 2 / \о

г \

сн.

сн2

(CHd. / nh

н ,с—сн

I

Leu f

L nh ch-ch2 /

?hs i ¦> I vcV

co N

CH3 со

Vh Thr NH /C\1» D.b /

HiC— CH >JH D.b 8 -CH

_ 0 jCO I

OH

CO~-CH-NH^"0 CH2CH2NH2

I

Попиминсин В, СНгСн^Нг

Актиномнцины. Антибиотики выделены в 1940 г., строение установлено Г. Б рок ма ном в начале 60-х годов. Важнейший их пред- -

ставитель — актиномицин D. Биологическая

Актиномицин D

290 Действие актиномицинов обусловлено способностью их образо-

- вывать устойчивые комплексы с ДНК. С помощью рентгенострук-

Белки и пептиды турного анализа было выяснено пространственное строение кристал-

лического комплекса актиномицина D с дезоксигуанозином (М. Со-белл, 1971). В комплексе актнномицин связан таким образом, что две молекулы иуклеозида располагаются с противоположных сторон хромофора, образуя многочисленные гидрофобные контакты и водородные связи.

Эхиномицин — антибиотик хниоксалиновон (хиномициновой) группы, выделен из культуры актиномицетов (Streplomyces echina-tus); его строение было установлено в 1959 г. В. Прелогом. В основе биологического действия хиномицннов лежит их способность специфически связываться с двунитевой ДНК. Согласно данным ЯМР и теоретического конформационного анализа, эхиномицин имеет в растворе жесткую конформацию (рис. 171). Как легко видеть, оба хиноксалиновых кольца располагаются по одну сторону цикла; при взаимодействии с ДНК происходят изменения пространственного положения хромофоров, аналогичные тем, которые наблюдаются при образовании комплекса ДНК с актиномн-цином D

Пептиды — регуляторы иммунитета

Биологическая роль пептидов

Один из основных представителей группы — антибиотик циклоспорин А, продуцируемый микроорганизмом Trichoderma polyspo-rum,— обладает выраженными иммунодепрессивными свойствами. Его строение установлено в 1976 г. с помощью химических методов и рентгеноструктурного анализа; в конформационном отношении этот циклоундекапеп ид аналогичен грамицидину S. Полный синтез циклоспорина А осуществлен в 1981 г. P. М. Be иге ром (фирма «Sandoz», Швейцария); антибиотик выпускается фирмой в промышленных масштабах на основе биосинтетического метода.

Циклоспорин А ингибирует отторжение пересаженных органоа и тканей и для этих целей широко применяете* в клинике. Мишенью его действия является Т-хелперная популяция лимфоцитов.

Важнейшим регулятором иммунной системы является тафцин, выделенный в 1970 г. Он представляет собой тетрапептид

Thr— Lys—Pro—Arg,

(СНзЬСН

снэ У*

/ * СО

[СНзЬСН—сн2ч /

СН Me

/

СНз—N I

СО

I

(СНЗЬСН—СН2—СН MeLet

\

СНз—N

\

СО

\

СНз—СН

СНз I

-N-

-сн_

Abu

г

Val S

СН2—СНз /

^СН

чсо

\

N—СНз \ CHs

со

\

N—СНз W.Leu CH—СН2—СН(СН3), СО

/

NH

/

сн

' \

СО СН(СНт)2

НзС н

-сн^

ch_nh_co-ch \chj сн, сн2

I

ch'chj

,сня

Циклоспорин А

являющийся фрагментом С()2 домена иммуноглобулина G. В настоящее время получено много его синтетических аналогов, в том числе ценных в практическом отношении. Тафиин повышает цитоток-сическую и цитостатическую активность против чужеродных клеток, обладает противоопухолевым и антибактериальным действием.

Большая группа иммуноактивных пептидов выделена из тимуса; они получили название химических гормонов или тимических факторов. Так называемый химозин (А. Гольдштейн, 1975) является смесью большого числа высокомолекулярных пептидов, среди которых идентифицированы тимозин а (28 аминокислотных остатков), тимозин fi (43 аминокислотных остатка) и др.; все эти соединения регулируют актианость Т-лимфоцитов. Аналогичны по биологической активности и тимопоэтины. Относительно простой структурой среди тимических гормонов обладает тимулин (Г. Бах, 1975):

Glu—Ala—Lys—Ser—Gin—Gly—Gly—Ser—Asn.

Многие тимические факторы синтезированы и используются а практике.

Особое место занимают в этой группе гликопептиды — фрагменты клеточных стенок бактерий (см. с. 508).

Пептиды с вкусовыми качествами

В последние годы соединения пептидно-белковой природы привлекают повышенное внимание в связи с проблемой получения веществ, обладающих ценными вкусовыми качествами. Естественно, что главные среди них — это заменители сахара.

Как известно, сахар производится в мире многими миллионами тонн, прежде всего путем переработки сахарного тростника и сахарной свеклы. В настоящее время биотехнологические методы позволяют получать сахар (сахарозу, глюкозу, фруктозу) на основе ферментативной обработки крахмала и даже целлюлозы. Тем не менее постоянно ведется поиск «сладких» вещеста и среди соединений других типов — более дешевых и менее «коварных» в связи с проб-

Об- О

NH Серии

NHSOjNa

Цмил.мат н.три!

Н-

н о-н-

СН2ОН

-он

-он

СНгОН

СН,—сн=сн—сн=сн — сн = с

Агь4.»| пчррмг>смого альдегиде

.СН-,

~СН, —CH=N —ОН

лемой диабета. Давно применяются сахарин, цикл а мат натрия, 293

ксилит и т. п. Имеются указания на «сверхсладкие свойства» -

альдоксима пиррилового альдегида (в 2000 раз слаще тростникового Биологическая роль пептидов сахара). Многие аминокислоты обладают сладким вкусом, причем вкусовые качества во многом определяются их стереохимией. Например, глицин, оба изомера аланина и серина — сладкие; а случае аспарагина, гистидина, лейцина, метионина, валина, триптофана, тирозина и треонина сладкими являются D изомеры a L изомеры безакусные или горькие. В то же время сладким является L-пролин.

Рис. 172. Схема укладки пили пептидных цепей в тауматине I.

Недавно обнаружено, что весьма сладким вкусом обладает ди-пептид — метиловый эфир Ь-аспартил-Ь-фенилаланина. получивший название аспартам

Asp— Phe—ОМе.

Аспартам примерно в 200 раз слаще сахарозы, нетоксичен и уже выпускается тысячами тонн и применяется в пищу. Его главное преимущество — простота структуры, низкая калорийность. Получены сотни синтетических аналогов аспартама, выяснено, в частности, что замена L-Asp на D-Asp или L-Glu приводит к безвкусным соединениям.

В настоящее время изучается механизм биологического действия аспартама, в том числе на основе исследований физико-химических характеристик его белкового рецептора.

В природе имеются и горькие пептиды* например гептапептид, полученный при протеолиэе казеина:

Arg—Gly-Pro—Pro—Phe—Не—Val,

не уступающий по своему горькому вкусу хинину.

Можно упомянуть и акусныи пептид («delicious peptide*), выделенный в 1°80 г. при обработке папаином мяса крупного рогатого скота:

Lys -Gly—Asp—Glu—Glu—Ser—Leu—Ala.

К белкам, обладающим интенсивно сладким вкусом, относятся, в частности, гауматины и монеллин, выделенные из плодов ряда африканских растений (Thaumatococcus danieli, Dioscoreophullum cuninn sii и др.) и превосходящие сахар по сладкости в 100тыс. раз (при одинаковой молярной концентрации).

'Гауматины являются основными белками с молекулярной массой около 22 ООО (тауматины I и 11 содержат по 207 аминокислотных остатков). Их молекулы построены из двух доменов, соединенных гибким 28-членным пептидным фрагментом и характеризующихся высоким процентом содержания Р-структур и ^изгибов (рис. 172). Молекула монеллина имеет две нековалентно связанные пептидные цепи, включающие в целом °4 аминокислотных остатка; ряд участков тауматинов и монеллина обнаруживают структурную гомологию.

Плодовые растения, содержащие тауматины, не плодоносят вне своего природного ареала, поэтому предпринимаются попытки получать «сладкие белки* для широкого практического использоаания с помощью методов генной инженерии.

НУКЛЕИНОВЫЕ КИСЛОТЫ

Строение нуклеиновых кислот

Синтез нуклеиновых кислот

Химическая модификация нуклеиновых кислот

Нуклеопротеиды

Процессы

с участием нуклеиновых кислот: репликация, транскрипция и трансляция

Генная инженерия

296

Нуклеиновые кислоты

Мишер [Мимспег| Иоган Фридриж (1844—1В95) швейцарский врач. Окончил Баэельский университет. В 1В69 г. из ядер лейкоцитов выделил вещество, названное им нуклеином, и установил его кислотные свойства; эта дата считается датой открытия нуклеиновых кислот.

Нуклеиновые кислоты — важнейшие биополимеры, осуществляющие хранение и передачу генетической информации в живой клетке.

Существуют два различных типа нуклеиновых кислот — дез-оксирибону клеи новые кислоты (ДНК) и рибонуклеиновые кислоты (РНК). ДНК представляет собой генетический материал большинства организмов. В прокариотических клетках, кроме основной хромосомной ДНК, часто встречаются внехромосомные ДНК — плазмиды. В эукариотических клетках основная масса ДНК расположена в клеточном ядре, где она связана с белками в хромосомах. Эукариотические клетки содержат ДНК также в различных органеллах (митохондриях, хлоропластах). Что же касается РНК, то а клетках имеются матричные РНК (мРНК), рибосомные РНК (рРНК), транспортные РНК (тРНК) и ряд других; кроме того. РНК входят в состав многих вирусов.

Исторический очерк. К середине прошлого века было установлено, что способность к наследоаанию признаков определяется материалом клеточного ядра. В 1869 г. Ф. Мишер, исследуя химический состаа ядер гнойных клеток, выделил из них вещество кислого характера, названное им нуклеином. Это событие расценивается сейчас как открытие нуклеиновых кислот. Сам термин «нуклеиновые кислоты» был введен в 1889 г.,

страница 39
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113

Скачать книгу "Биоорганическая химия" (11.1Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]

п»ї
Rambler's Top100 Химический каталог

Copyright © 2009
(30.05.2017)