Биологический каталог




Биоорганическая химия

Автор Ю.А.Овчинников

к-биоорганик, академик АН СССР (19В7). Окончил Московский университет (1960), с 1963 г.— в Институте биоорганической к ими и им. М. М. Шемякина АН СССР. Основные работы — в области химии физиологически активных соединений белково-пептиднои природы. Совместно с Ю. А. Овчинниковым установил конформационные особенности и механизм действия ионофоров валиномицина и энниатинов (1969). Предложил комплексный подход к изучению пространственной структуры пептидов в растворах, определил пространственное строение грамицидина S бради-кинина и др. Лауреат Ленинской (197В) и Государственной (1985) премий СССР.

Ser—Asp—Asn—Asn—Gin Gin Gly—Lys—Ser—Ala—Gln-Gln—Gly—Gly—Tyr— NH..

Впоследствии были выделены и другие аналогичные пептиды из мозга белых крыс и золотых рыбок (амелитин, хромодиопсины, катабатмофобин и др.). В отношении биологической активности этих соединений, названных пептидами-коннекторами, пока существуют противоречивые данные.

Пептиды, действующие на сон. Большое внимание уделяется изучению нейропептидов, влияющих на сон, так как проблемы понимания природы сна и выяснения механизмов его регуляции постоянно находятся в поле зрения нейрофизиологов и медиков. Первые опыты, указывающие на существование гуморальных факторов сна, относятся к 1910 г. В 1977 г. швейцарские ученые М. Моннье и Г. Шененбергер установили строение пептида, названного ими DSIP (6 sleep inducing peptide), который был выделен из церебральной венозной крови кроликов, подвергнутых электроча

270

Белки и пептиды

стотной стимуляции сна. Этот пептид при введении его животным вызывал поведенческие и электроэицефалографические изменения, характерные для медленно-волнового сна (о-сна):

Trp—Ala—Gly- Gly— Asp— Ala—Ser—Gly—Glu.

Установлено, что DS1P действует прежде всего на сон возмущенный, нарушенный, приводя его в норму и улучшая его характеристики. Он помогает людям, страдающим бессонницей, повышает устойчивость к стрессу.

Как установлено (В. Т. Иванов и сотр.), пептид о сна существует в растворе в виде свернутых (квазициклических) и разверну-

Met-Pro-Arg-Leb-v, ,»-¦»=• ->.-Arg-5er-oi — Ala

.la-Leu-Leu-Leu-Gln-Ala-Ser-Wet-Glu-Val-Arg-Cly-Trp-Cys-Leu-Glb-Ser-

Ser-Gln-Cys-Glu-Asp-Leu-Thr-Thr-Glu-Ser-Asn-Leu-Leu-Ala-Cys-lle-Arg-Ala-Cys-Lys--80 -70

Pro-Asr-Leu-Ser-Ala-Glu-Thr-Pro-Val-Phe-Pro-Gly-Asn-Gly-Asp-Glu-Gln-Pro-Leu-Thr-

-60 ^-чг-ч.

Pro-Asn-Pro(ArgjLysJ|

fArdfArgVAsn-

-40 -30

Gly-Ser-Ser-Ser-Ser-Gly-Val-Gly-Gly-Ala-Ala-Gln-Lys-Arg-Glu-Glu-Glu-Val-Ala-Val-

-20 -10 /~V^4

Gly-Glu-Gly-Pro G у-Рго-Arg-Gly-Asp Asp-Ala-Glu-Trr-Gly Pr -Arg Cly-As^Ly*Ar*

ier-i^r-ber-net-ciu-ms-Ph -An- r -gi.-l,

Lyi-Kal-Tir-Frq-' n- A ~ •Н1ЯИНМввваввВВвЯН|Н|

(Arg^Glu-Leu-Thr-Gty-Glu-Arg-Leu-Glu-GIn-Ala-Arg-Gly-Pro-Glи-Ala-Gt n-Ala-Glu-Ser-70 BO AIa-Al»-Ala-Arg-Ala-Glu-Leu-Glu-Tyr-Gly-Leii-Ala-Val-Glu-Ala-Glu-Ala-Glu-AIa-Ala-

_90_100

CTuB^sJ(L^fep-Ser-Gly-Pro-Ty^

_110 1 го

Asp{Gs)(^)Tyr-Gly-G!y-Phe-Me^

_ГШ

Phe-Lys-Asn-Ala-Ite-Ile-Lys-Asn-Ala-Hls-Lys-Lys-Gly-Gln

Рис. 158. Аминокислотная последовательность лрепроогшомеланокортина бы кв, определенная на основании последовательности нуклеотидов его гена.

ОО

Сигнальный пептид

I - Me ланоцнт с ти и у лир у ющий гормон

А д р е и онортино троп ны й

гор м oh

О - М оланоцитстимулирующий гормон

Место выщепленип отдельных пептидов

р Липс-грогный гпрмои а- ЛилотропиЫй гормон р- Меланоцитстимулируюиди)

р Эмдорфии Met-Энкефалин

тых структур, находящихся в равновесии, причем первые, вероятно, 271

ответственны за реализацию биологического действия. Так, циклн- -

ческий аналог неиропептида — цикло(—Gly—DS1P—) обладает Биологическая роль пептидов значительной гнпногенной и антистрессорной активностью.

Липотропины. В 1964— 1967 гг. американский биохимик Чо Хао Ли выделил из гипофиза группу гормонов, стимулирующих липолиз в жировой тканн; они были названы а-, р и у липотропи нами. Эти гормоны являются белками, а не пептидами, но нх рассмотрение в данной главе оправдано в связи с их ролью в биосинтезе нейропептидов. В частности, было установлено, что р-липотропин, содержащий 91 аминокислотный остаток, подвергается в мозге ферментативному расщеплению (процессннгу) по пептидной связи между остатками 59 и 60 с образованием а, липотропи на и р-эндор-фина.

В настоящее время можно считвть доказанным, что большая группа нейропептидов мозга синтезируется из более крупного предшественника, в состав которого входит также АКТГ. Из клеток опухоли гипофиза мышн удалось выделить глнкозилированный белок с молекулярной массой около 30 ООО, который, по данным имму нохимического анализа, содержал антигенные детерминанты р-эн-дорфина, р-липотропина, АКТГ. В 1979 г. группа японских и американских авторов (Ш Нума н др.) опубликовала полную аминокислотную последовательность биосинтетического предшественника нейропептидов, выведенную на основании анализа нуклеотидной последовательности соответствующего гена. Этот белок-предшественник был назван препроопиомеланокортином. Как следует из его структуры (рис. 158), геи кодирует всю последовательность белка, включая сигнальный пептид, у% Р- и ot-МСГ, АКТГ, а- и р-лнпотропин и р эндорфин Прн процессинге расщепление происходит почти исключительно по остаткам основных аминокислот (Lys, Arg) и осуществляется трипсиноподобными ферментами группы катепсина В или катепснна D.

Пока нет достоверного объяснения, почему природа предпочитает синтезировать несколько различных нейропептидов в виде общего предшественника. В то же время известно, что процессинг этого белка в разных клетках протекает по-разному. Помимо проопиомеланокортина, являющегося предшественником р-эндор-фина, АКТГ и ме анотропинов, существуют еще 2 независимых белка-предшественника опиоидных пептидов — проэнкефалин для Met- н Leu энкефа инов и продинорфин — для а неоэндорфина, динорфина (1 — 17), динорфнна (1 —8) н р эндорфина

Пептидные гормоны

Наряду с нейропе тидамн к числу которых относятся многие гормоны гипофиза и гипоталамуса, в животном организме функционирует большое число пептидных гормонов, выполняющих самые разнообразные биологические функции. Эти соединения, по существу, аналогичны уже рассмотренным белковым гормонам, и их отличает лишь формвльная принадлежность к классу пептидов.

Тканевые гормоны образуются из неактивных предшественников в плазме крови и оказывают регулирующее действие на кровяное давление и сокращение гладкой мускулатуры; иногда нх называют кининовыми гормонами. К ннм относятся ангиотензин, кал-лидин н брадикинин.

272 Ангиотензин. В конце XIX в. было установлено, что почки

- участвуют в регуляции артериального кровяного давления, н вскоре

Белки и пептиды из коры почек было выделено вещество, названное ренином, которое

прн внутривенном введении кроликам вызывало повышение давле ния крови. Характерно, что клетки почек выделяют в кровь реннн в ответ на понижение кровяного давления, уменьшение эффективного объема крови, снижение концентрации Nb в крови и т. п., определение содержания ренина в крови используется в диагностике инфаркта мнокарда и других заболеваний.

Мехвнизм действия ренина, представляющего собой термостабильную пептидазу, связан с расщеплением сывороточного а2-гло-булина, или ангиотензиногена, с образованием декапептида ангио-тензина I; последний при участии ангиотензин-конвертирующего фермента отщепляет С концевой дипептид и превращается в ангиотензин II, обладающий ярковыраженным прессорным действием:

Asp—Arg —Val—Туг—lie—His—Pro—Phe—His—Leu—Leu—Val—Туг—Ser (Ангиотензиноген, N концевая последовательность)

т Ренин

Asp— Arg—Val—Tyr—He—His— Pro— Phe— His—Leu Ангиотензин 1

Ангиотензин- , конверта за т

Asp—Arg—Val—Туг—lie—His—Pro—Phe Ангиотензин 11

Ангиотензин И действует на гладкие мышцы кровеносных со судов; кроме того, он стимулирует секрецию клетками коры надпочечников стероидного гормона альдостерона, влияющего на солевой обмен в организме. Синтетические аналоги ангиотензина используются в медицинской практике.

Каллидин и брвдикинин, в отлнчие от ангиотензина, снижают кровяное давление. Брадикинин впервые был обнаружен после инкубации плазмы крови со змеиным ядом илн трипсином, а каллидин был найден в сыворотке после инкубации ее с каллн-кренном — сериновой протеиназой нз мочи. Схема образования каллиднна и брадикинина представлена на рисунке 159.

Ly i-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-P he-Arc, Келлндин

Змеиным «д' Arg-Pro—Pro-Gly—Phe—Ser—Pro-Phe-Arg

РИС. 159 Схема образовании КИНИНОВ. Брадикинин

Каллидин и брадикинин обладают во многом сходным действием. 273

Они увеличивают проницаемость капилляров, проявляют мощный -

гипотензивный эффект. В низких концентрациях брадикнннн сти- Биологическая роль пептидов мулирует сокращение гладкой мускулатуры кишечника, а в более высоких — сокращение мышц матки. При введении в организм брадикинин вызывает сильные болевые ощущения.

Пространственное строение брадикинина исследовалось с помощью комплекса физико химических н теоретических методов. Согласно этим данным (В. Т. Иванов н Г. И. Чнпенс) для брадикинина возможно образование свернутых структур, стабилизированных ионными взаимодействиями С концевого карбоксила и гуаниди-новой группы N-концевого аргинина. Вероятность таких взаимодействий повышается при переходе к органическим растворителям и в комплексе с рецептором. Действительно, циклические аналоги брадикинина обладают высокой биологической, активностью.

Брадикинин а Цин обрадининин или е- цинло(-1.у* i брадикинин)

В 1979 г. все компоненты реннн-ангнотензивной системы были обнаружены и в мозге. Можно считать установленным, что ангиотензин и брадикинин участвуют в функционировании центральной нервной системы. Брадикинин является одним из медиаторов болн, а ангиотензнн II вызывает ощущение жажды.

Кальцитонин Гормон, снижающий концентрацию Са в крови, был открыт в 1964 г. Он синтезируется в парафолликулярных клетках щитовидной железы, вероятно, в форме прогормона. Эти секреторные клетки резко отличаются по своей морфологии от фолликулярных клеток, где синтезируются иодсодержащне гормоны щитовидной железы.

В настоящее время известна первичная структура кальците нинов нескольких видов животных (рнс. 160). Хотя в состав кальцитонина входит всего 32 аминокислотных остатка, расшифровка его первичной структуры была сопряжена с определенными трудностями.

Основная функция кальцитонина состоит в регуляции кальциевого обмена. Он стимулирует аденилатциклазу в костных клетках.

274 Глюкагон. В поджелудочной железе, помимо инсулина, выраба-

тывается другой гормон, влияющий на обмен углеводов — глю-

Белки и пептиды кагон. Этот 29 членный пептид вызывает повышение уровня глю-

козы в крови за счет стимуляции расщепления гликогена в печени, увеличивает содержание глюкозо-6-фосфата в мышцах и обладает липолитическнм действием.

г

Ms

¦и

Ur

tnJ

1 LI.

S»i

•>•

Туг

«Г)

«•Р

II 1м

fen

е

ЧК

Arg

е

i«r

BIjp

Met

Gl.

Р>»

CI,

Pri.

X E'.u

31

r»0

net

•5

• •u

,.n

Гиг

РП>

Ar9

tkr

Ala

lb

va

Val Ala

Рис. 160. Аминокислотная последовательность кальцитонииов-|> свиньи; 2) овцы; 3) лосося; 4) человека.

His—Ser—Gin—Gly—Thr—Phe—Thr—Ser—Asp—Туг—Ser— Lys—Tyr—Leu—Asp—Ser—Arg—Arg—Ala—Gin—Asp—Phe— Val- Gin—Trp—Leu—Met—Asn—Thr—NH.

Полный синтез глюкагона осуществлен в 1968 г. (Э. Вюнш и сотр.). По данным рентгеноструктурного анализа (Т. Бландел), молекула глюкагона преимущественно находится в а-спнральной конформацни и склонна к образованию олнгомеров.

Гормоны желудочно-кишечного тракта. В регуляции процессов пищеварения важную роль играет многочисленная группа пептидных гормонов — гастрин, холецистокннин-панкреозимин, секретин и др.

Г а с т р и н был открыт в 1905 г. в слизистой желудка свиньи. Как установлено в настоящее время, он секретнруется клетками многих отделов желудочно-кишечного тракта н его секреция стимулируется приемом пиши. Главное биологическое действие гастри-на связано с секрецией желудком соляной кислоты; кроме того, он влияет на сократимость желудка, ингибирует адсорбцию воды и электролитов подвздошной кишкой, стимулирует выделение ферментов.

Структура гастрина 1 выяснена в 1964 г.:

Gly—Gly—Pro—Туг—Met—Glu—Glu—Glu—Glu—Glu—Ala— Tyr—Gly—Trp— Met—Asp—Phe— N H.

Гастрин II, в отличие от гастрина 1, имеет сульфатированный остаток Туг1'. С-Концевой пентапептид гастрина

Gly—Trp—Met—Asp—Phe—NH:

обладает практически полным биологическим действием гормона. Этот аналог, а также синтетический пептид

Boc- P-Ala— Trp— Met—Asp— Phe— NHS

выпускаются на основе химического синтеза в промышленных масштабах и широко применяются в практике.

Первый полный синтез гастрина осуществлен в 1966 г. (Г. Кен-нер и сотр.). В плазме крови обнаружен предшественник гастрина, получивший название «большого гастрина» (мол. масса 7 00U).

Холецистокннин-панкреозимин (ХЦК-ПЗ) имеет двойное название, поскольку два основных вызываемых им физиологических эффекта — сокращение желчного пузыря и стимуляция секреции пищеварительных ферментов поджелудочной железой — первоначально приписывались двум разным гормонам. Лишь в 1964 г. был выделен 33 членный пептид, обладающий этими двумя видами физиологической активности. Интересно отметить,

что С-концевой октапептнд этого гормона на порядок активнее, чем нативная молекула, в стимуляции сокращения желчного пузыря морской свинкн.

275

Биологическая роль пептидов

1 10

Lys—Ala—Pro—Ser—Gly—Arg—Val—Ser—Met—lie—Lys—Asn—

20 21

Leu—Gin—Ser—Leu—Asp—Pro—Ser—His—Arg—He—Ser—Asp-

(SO.) 30 33

Arg—Asp—Tyr—Met—Gly—Trp—Met—Asp—Phe—NH

-Секретин, открытый в 1902 г., был выделен в индивидуальном состоянии в 1961 г.; его структура определена в 1965 г.:

His—Ser—Asp—Gly—Thr—Phe—Thr—Ser—Glu—Leu—Ser— Arg—Leu—Arg—Asp—Ser—Ala—Arg—Leu—Gin—Arg—Leu-Leu—Gin—Gly—Leu—Val—NH-

Несмотря на большое структурное сходство с глюкагоном, секретин не оказывает действия на содержание глюкозы в крови, а люкагон в свою очередь, не влияет на секрецию сока поджелудочной железой. Секретин вызывает выделение панкреатического сока, кроме того, стимулирует секрецию желчи.

В настоящее время установлено, что гормоны желудочно-кишечного тракта (гастрин, холецистокинин и др.) образуются и в нервной ткани н, следовательно, обладают более широким спектром биологического действия.

Вюнш (WunschI Эрлнж (р. 1923), немецкий химик-орг ник Окончил Мюнхенский университет (1951), с 1973 г.— профессор Технического университете Мюнхена, а затем руководитель отдела пептидной химии при Институте биохимии Общества М. Планка в Мар-гинсриде. Известен трудами в области синтеза пептидов. Осуществил (196В) синтез глюкагона.

Пептидные токсины

Многие токсические вещества имеют пептидно-белковую природу. В частности, белками являются самые мощные из известных токсинов микробного происхождения — ботулиничес

страница 37
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113

Скачать книгу "Биоорганическая химия" (11.1Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]

п»ї
Rambler's Top100 Химический каталог

Copyright © 2009
(11.12.2017)