Биологический каталог




Биоорганическая химия

Автор Ю.А.Овчинников

ан в Венгрии А. Сент-Дьёрдъи, который в 1942 г. обнаружил другой главный компонент мышцы — актин н показал, что актомиознновый комплекс сокращается при действии АТР. Детальный структурный анализ мышечного волокна был проведен в 50 60-х годах X. Хаксли, пред ложившим теорию «скользящих нитей», являющуюся основой современных представлений о механизме мышечного сокращения.

253

Биологическая роль белков

Эдсалп [Ed»1l[ Джон Тилестон

(р. 1902), американский биохимик. Окончил Гарвардский университет (1923), с 192В г. работает в этом же университете. Известен фундаментальными работами по исследованию структуры мышц, открыл миозин.

Энгельгардт Владимир Александрович

[1В94—-1984), советский биохимик, академик АН СССР (1953) и АМН СССР (1944). Окончил Московский университет (1919), организатор и директор Института молекулярной биологии АН СССР (1959—1984). Основные работы посвящены изучению закономерностей превращения фосфорных соединений в процессах клеточного обмене. Установил (1939, совместно с М. Н. Любимовой), что миозин обладает свойствами аденоэинтрифосфата-эы. Открыл дыхательное фесфорили-ровение не уровне клетки (1931). Герой Социалистического Труда (1969), лауреат Государственных премий СССР (1943, 1979).

254 При детальном анализе структуры миофибрилл методом фазо-

- воконтрастиой микроскопии в них выявляется наличие повторяю-

Белни и пептиды щихся звеньев (рис. 144). Фуикииоиальиая единица миофибриллы

(между Z-лиииями) называется саркомером. Темные полосы принято называть А дисками (анизотропными), а светлые — [дисками (изотропными); центральная часть А полосы является менее плотной (Н-зона) и рассекается М-линией.

Молекулярная структура миофибрилл характеризуется регулярной упаковкой толстых (диаметр 15 нм) и тонких (диаметр 7 нм) белковых нитей. При сокращении мышцы тонкие и толстые нити скользят друг относительно друга, ширина А-полосы остается постоянной, а зоны Н и I уменьшаются (рис. 145). При максимальном сокращении концы толстых нитей приходят а контакт с Z-ли-

ииями саркомера. При расслаблении мышцы ее структура возвращается а первоначальное состояние. Сокращение инициируется электрическим импульсом, который вызывает деполяризацию плазматической мембраны (сарколеммы) мышечной клетки, это приводит к изменению внутриклеточной концентрации Са24 . Источником энергии при мышечном сокращении является гидролиз АТР миозином. Ресинтез АТР происходит за счет креатинфосфа-та, а также а результате осуществления гликолиза (гликогенолиза) и окислительных процессов.

Основой толстой нити является молекула миозина. Этот белок имеет молекулярную массу 480 ООО и построен из двух тяжелых (по 200 000) и четырех легких (по 20 000) цепей (рис. 146).

При ограниченном протеолизе миозин расщепляется на ряд фрагментоа. В частности, при обработке трипсином образуются легкий меромиозин (LMM) и тяжелый меромнозин (НММ) (А. Сент-Дьёрдьи, 1953). Тяжелый меромиозин обладает АТФ-

азной активностью и способен саяэываться с актином. Входящие а его структуру глобулярные «головки» миозина ответственны за ферментативную активность и связывание актина.

Толстая нить образуется путем агрегации молекул миозина, причем палочкообразные участки миозина формируют стержень нити, а «головки» оказываются ориентированными наружу по спи рали (рис. 147, 148). Взаиморасположение толстых и тонких нитей изображено на рисунке 148; толстая нить осуществляет контакт с б соседними тонкими нитями. Тонкая нить состоит из мономеров актина (так называемого С-актина), упакованных в двунитчатые спиральные структуры (F актии рис. 149). В канавках спирали F актина расположены молекулы тропомиозина, а через каждые 40 нм вдоль нити локализованы молекулы тропонина. Тропонин

¦r^reT^^^^^rlnfl

i Н г-н

¦II III

—А—I1 С-,.-. III 111

п_п_п_п-ГиЛ ltltu-LTLrU Lru-u-u-utJ г и i Vj-lJ KlT_- L"J U

Биологическая роль белков

Рис. Mb. Строение молекулы миозина.

Рис. 145. Схема скольжения нитей при мышечном сокращении.

256 и тропомнозии образуют комплекс, функциональная роль которого

~ заключается в регуляции взаимодействия актина с миозином (с уча-

Белки и пептиды стиемОг+Ь

В процессе сокращения происходит чередование стадий образования и разрушения «сшивок» между головками молекул миозина и G актиновыми участками тонких нитей.

Толстая нить

Рис. 147. Структура толстой нити миофибрилл. Молекула миозина

В таблице И представлена характеристика основных белков 257 миофибрилл (включая минорные компоненты).

Биологическая роль белков

Таблица II

Характеристика основных белков миофибрилл

Название белка Локализация Молекулярная масса Субъеднничный состав

Миозин Толстая нить 480 ООО 2X200 000 4X200 000

С-Белок Толстая нить 140 ООО

Актин Тонкая нить 46 ООО

Тропомиоэин В Тонкая нить 130 ООО 2x65000

Тропонин Тонкая нить 80 ООО 37 000 (Т) 24О00 (I) 18 000 (С)

О:-Актинии Z-Структура 180 000 2X90000

/3 Актинии

М-Белок М-Структура 180 000 2X90000

Коллаген

Волокна коллагена очень прочны, они входят в состав сухожилий, кожи, хрящей, кровеносных сосудов. Коллаген, составляющий около одной трети всех белков позвоночных, относится к фибриллярным белкам, образующим длинные нити фибриллы. К таким белкам принадлежат также а кератины волос и шерсти, фиброин шелка; основой их служат сплетенные аместе а-спиральные пептидные цепи. Впервые рентгенограммы фибриллярных белков были изучены в начале 30-х годов У. Астбери.

Коллагеновые нити образуются путем плотной укладки (четырьмя уступами) молекул тропа коллагена (рис. 150). Отдельные тро-

Молекулы тропоноллагена

I280 - I у1

а--• --• ¦ г у'е —

, Соли Са

i —-•

Т 70 нм

Рис. 150. Структура коллагеновой нити

258 поколлагеновые молекулы не связаны между собой, а «разрывах»

--¦ между ними нередко кристаллизуется фосфат кальция (например.

Белки и пептиды в зубах и костях).

Тропоколлаген — основная структурная единица коллагена, имеет молекулярную массу 285 ООО и состоит из трех полипептидных цепей — двух al н одной а2 Эти цепи находятся в особой, присущей лишь коллагену конформации и образуют тройную спираль. Аминокислотный состав цепей необычен и характеризуется высоким содержанием остатков глицина и пролина, а также наличием остатков 4-гидроксипролииа и 5-гидроксилнзина. В аминокислотной последовательности цепей практически на каждом третьем месте находится остаток глнцина, н наиболее часто повторяющийся фрагмент пептидной цепи имеет структуру

—Gly—Pro—HyPro—.

Полная первичная структура цепей определена в 1979 г. К. Кю-ном.

Биосинтез коллагена, осуществляемый в фибробластах, протекает весьма сложно. Сначала его цепи синтезируются иа полисомах в виде предшественников, образуя проколлаген. В частности, предшественники al-и а2-цепей имеют молекулярную массу свыше 120 ООО каждый. Пептидные цепн затем гидроксил и руются и глико-зилируются посттраисляииоино, как это схематически показано на рисунке 151.

Проколлаген-пептидаэа qS

1 ОН OGilOK ин ?h ОН ОС- ОН OHOGH-Glr tt* j|f

Проноллаген-пепгидаза

Рн I5I. Схема биосинтеза коллагена.

Гидроксилирование проколлагена осуществляется с участием фермента протоколлаген-гидроксилазы, использующего в качестве кофактора аитамин С (аскорбиновую кислоту) (см. с. 684). Коллаген, который синтезируется при недостатке или отсутствии витамина С, оказывается в существенной степени лишенным гидрокисль-ных групп и соответственно О-гликозильных остатков, что препятствует образованию полноценных волокон и является причиной часто встречающихся поражений кожи, десен, ломкости сосудов и других признаков, характерных для цинги.

259

Биологическая роль белков

Рис. 152. Межмолекулярные и внутримолекулярные «сшивки* в коллагене.

Рис. 153. Типы к валентных «сшивок» в коллагене.

Ы

[сНгСН2СН3СН NH

H2NCHaCH2CH2CH2l

H3NCH3CH;CH2CH5l Он

(сн С СН H ISIH ] CHjCHjCHjCHzNHj

он

HjNCHjCHCHjCH a*J HjNCHaCH3CH3CH2-I

он

^^-сн2снгснсн2мн2 J^l

Амино kl иди зп

снэсн2сн2с

-сн,снгсн,

Н 1ЧСН,СН.,СНЭСН

<н2сн2снс^

Лсн2снгсн2с'

*0 1

JC-CHCH,CH2-° ОН HjNCHjCHjCHjCHj

Г» сно

ft

ОН гсн^_

ОН . снсн JCHi-h3

сно,

\С'СН2СН.

zCH?

ОН JiT"*

UP**

260 Прочность коллагеновых волокон (нитьсечением около 1 мм вы-

- держивает нагрузку более 10 кг) во многом достигается за счет

Белки и пептиды дополнительных ковалеитных «сшивок» между молекулами тропо-

коллагена (рис. 152).

Установлено, что в образовании «сшивок» участвуют главным образом остатки Lys и HyLys: их ферментативное окисление приводит к соответствующим альдегидам, вступающим в альдольную конденсацию или дающим «шиффовы основания» (рис. 153).

Строение образующихся «мостиков» устаиааливается после их восстановления боргидридами металлов или гидролитического расщепления. Интересно, что употребление животными особого сорта гороха (Lathyrus odoratus) приаодит к датиризму, т. е. неправильному развитию скелета, обусловленному поражением коллагеисодер-жащих тканей. Причиной является высокое содержание в горохе Р-аминопропионитрила Н >N*CH-СН ,CN, являющегося мощным ингибитором CaJ активируемой а мин оксидазы в результате не образуются альдегидные группировки и резко уменьшается процент «сшивок». Чистота «сшивок» зависит от функции и возраста ткани: коллагеиовое волокно в мягких тканях (язык, хвост и т. п.) «сшитое слабо, а в случае ахиллесова сухожилия — прочно; молодые ткаии имеют сравнительно небольшой процент «сшивок» и по этой причине оказываются лучше растворимыми.

Коллаген способен разрушаться под действием специфических ферментов-коллагеназ. В частности, одна из коллагеназ микробного происхождения (Clostridium histolyticum) гидролизует в коллагене связь

X— Gly (Pro— X— Gly—Pro),

что приводит к тяжелому поражению соединительных тканей; это наблюдается при газовой гангрене. Существуют и тканевые кол-лагеназы, которые действуют специфично, вызывая ограниченный протеолиз коллагена.

_СН —СН

Рис. 154 Внутримо окулярная пкиспи-тетьная конденсация в эластине, приводящая к образованию десмозина.

I

сн I

сн; I

сн2

I

сно

NH2 I

сн2

I

сн?

I

сн2

I

сн2

I

СН?—СН;—СН2-1

сно

Близким аналогом коллагена является эластин — белок эластич- 261

ных волокон, содержащийся в стенках кровеносных сосудов, в связ-----

ках, в тканях шеи у гусей и лебедей. Характерное свойство эла- Биологическая роль пептидов стинв — способность его растягиваться в несколько раз. В структурном отношении он аналогичен коллагену, однако имеет мало остатков HyPro и совсем не содержит остатков HyLys. Процент «сшивок» в молекуле элвстина исключительно высок, встречаются и многокомпонентные «сшивки» в виде узлов, как, например, в случае образования производных десмозина (рис. 154). Элвстиновые волокна не расщепляются трипсином, но медленно гидролизуются пепсином при рН2

Коллаген и эластин практически нерастворимы в воде. При экстракции нерастворимого коллагена водой при 100 С получаются растворы желатина, которые при охлаждении образуют гель.

Биологическая роль пептидов

Нейропептиды и пептидные гормоны

Нейропептиды

Нейропептидами принято называть пептиды, обнаруженные в мозге и способные влиять на функции центральной нервной системы. К этой же группе относятся пептиды гипоталамуса и гипофиза, обладающие широким спектром биологического действия. Несомненно, что число нейропеп идов значительно, но лишь немногие из них изучены в достаточной мере. Большинство нейропептидов синтезируется нервными клетками.

Энкефалины и эндорфины. Энкефалины и эндорфины — представители так называемых опиоидных пептидов, т. е. пептидов, действующих на морфиновые (опивтные) рецепторы головного мозгв. Интерес к их изучению связан со способностью этих соединений, аналогично морфину, подавлять боль и вызывать состояние эйфории.

Систематические исследования морфина и его синтетических аналогов привели в 1973 г. к открытию опиатных рецепторов

(С. Снайдер, Э. Саймон, Л. Терениус и др.) (позднее были идентифицированы их разные типы — ц 6. и). Поиск эндогенных лигандов к рецепторам привел к обнаружению и установлению строения двух энкефалинов, выделенных первоначально из мозга свиньи

(Д. Хьюз, 1975),— Met-энкефалина и Leu энкефалина

Туг—Gly—Gly—Phe—Met Met энкефалин

Туг—Gly—Gly—Phe—Leu Leu-энкефалин

262

Белки и пептиды

Вскоре были выделены н охарактеризованы другие пептиды этой группы — а-, рЧ у- и о эндорфины (эндогенные морфины) (Ч. Ли, Р. Гиллемнн, 1975— 1976):

1 10 16

а Туг— Gly—Gly— Phe—Met— Thr—Ser— Glu—Lys— Ser— Gin— Thr— Pro— Leu—VbI—Thr

10

fi Tyr—Gly—Gly—Phe—Met—Thr—Ser—Glu—Lys—Ser—Gin—Thr—Pro—Leu—VbI—Thr—Leu— 20 30 Phe—Lys—Asn—Ala—lie—lie—Lys—Asn—Ala—His—Lys—Lys—Gly—Gin

17

V Tyr—Gly—Gly—Phe—Met—Thr—Ser—Glu—Lys—Ser—Gin—Thr—Pro—Leu—Val—Thr—Leu

6 Tyr—Gly—Gly—Phe—Met—Thr—Ser—Glu—Lys—Ser—Gin—Thr—Pro—Leu—Val—Thr—Leu— 19

Phe—Lys

Несколько позже удалось идентифицировать еще ряд опиоидных пептидов, а именно динорфин (1 — 17) из гипофиза свиньи (А. Гольдштейн, 1979) и а- и р1 неоэидорфины (Г. Матсуо, 1980):

1 17

Tyr—Gly—Gly— Phe—Leu—Arg— Arg— He—Arg- Pro—Lys—Leu—Lys—Trp—Asp—Asn- Gin

Динорфин

Tyr—Gly—Gly—Phe— Leu—Arg—Lys—Tyr—Pro—Lys

сс-Неоэндорфин

Tyr—Gly—Gly—Phe—Leu—Arg—Lys—Tyr—Pro Р-Неоэндорфин

Пептиды с ярковыраженной опиоидной активностью выделены и из других источников: р1 казоморфин (из гидролизатов казеина) н ерморфины А и В (из кожи южноамериканской лягушки):

Туг—Pro—Phe—Pro—Gly- Pro—lie ft-Казоморфин Tyr- D-Ala—Phe—Gly—Tyr—Pro—Ser- NH. Дерморфин A

Tyr—D-Ala—Phe—Gly—Tyr—HyPro—Ser—NHj Дерморфин В

Биологическое действие опиоидных пептидов связано с регуляцией болевых ощущений (анальгезия), эмоционального поведения, памяти, обучаемости. Подобно своим растительным аналогам.

эти пептиды способны вызывать и явления, характерные для наркотиков,— привыкание, физическую зависимость, угнетение дыхания и сердечной деятельности. Не исключено, что механизм действия опиоидов основан на их участии в секреции ряда не и ро медиаторов мозга — дофамина, ацетилхолина, норадреналина и т. п. Все биологические эффекты опиоидов подавляются одним антагонистом — налоксоном.

Синтезировано несколько сотен аналогов опиоидных пептидов, в частности энкефалина и динорфина, многие из которых обладают высокой активностью, пролонгированным действием и находят практическое применение. Относительно характера взаимодействия этих соединений с их рецепторами можно лишь утверждать — большинство нейропептидов данной группы имеют весьма подвижные конформацни в растворах и их взаимодействие с рецептором лучше объясняется на основе концепции «динамического фармакофора» (взаимного индуцированного соответствия лиганда и рецептора).

Окситоцин и вазопрессин — первые биологически активные пептиды, выделенные нз нервной ткани (Дж. Абель, 1924). Структура этих нейрогормонов была подтверждена химическим синтезом (В. Дю Виньо, 1953) — впервые осуществленным полным синтезом природных пептидов (см. с. 126).

2

страница 35
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113

Скачать книгу "Биоорганическая химия" (11.1Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]

п»ї
Rambler's Top100 Химический каталог

Copyright © 2009
(27.04.2017)