Биологический каталог




Биоорганическая химия

Автор Ю.А.Овчинников

в

Инсулин. Еще а конце XIX в. опыты по удалению поджелудочной железы и ее обратной пересадке показали, что поджелудочная железа является источником фактора, снижающего уровень глюкозы в крови. Природа этого гипогликемического фактора в течение десятилетий оставалась неизвестной, и лишь в 1922 г. канадские ученые Ф Бантинг и Ч. Бест выделили его в чистом виде, а в 1926 г. Дж. Абель получил кристаллический инсулин.

Интерес х инсулину объясняется его важной ролью ¦ организме. При нарушениях, связанных с отсутствием или недостатком инсулина, развивается заболевание, получившее название «сахарный диабет». При этом заболевании содержание глюкозы

248 в крови повышается, в результате чего развиваются патологические процессы.

- Диабет — широко распространенное заболевание. Основным антидиабетическим

Белки и пептиды средством в настоящее время является инсулин крупного рогатого скота и свиней.

Инсулин регулярно вводят больным в виде инъекций. Однако во многих случаях чужеродный нн улин вызывает у больных аллергические реакции. Поэтому остро стоит задача искусственного получения инсулина человека в количествах, достаточных для терапевтических целей.

Инсулин синтезируется в р4 клетках поджелудочной железы, образующих так называемые островки Лангер анса Первоначально он образуется в форме прегормона — одноцепочечного белка, состоящего из 109 остаткоа аминокислот. При отщеплении 23-член-ного сигнального пептида получается проинсулин (рис. 140). Про инсулин быстро расщепляется специфическими ферментами, в результате чего образуется .молекула инсулина, состоящая из 2 полипептидных цепей, соединенных двумя дисульфидными связями. Цепь А содержит 21, а цепь В—30 аминокислотных остатков (рис. 141).

Инсулин был пераым белком, у которого была расшифрована полная первичная структура. Инсулин — также первый белок, полученный с помощью химического синтеза. В ходе получения инсулина были синтезированы раздельно две его цепи, а затем проведено замыкание дисульфидных мостиков (см. с. 158).

Хотя химический синтез инсулина человека был осуществлен он не мог служить основой для промышленного производства гор-Рнс. 140 Первичная структура проин- мона из-за его малой экономичности. В настоящее время инсулин сулина человека. человека получают в практических целях двумя способами.

Один из них основан на превращении инсулина свиньи в инсулин человека (эти гормоны отличаются только одним С концевым аминокислотным остатком) с помощью «полусинтетического» метода (см. с. 151). Именно так производят инсулин на предприятиях фирмы «Novo» (Дания).

Второй способ получения инсулина связан с использованием методов генной инженерии (см. с. 381).

Способность инсулина к кристаллизации позволила детально изучить пространственную структуру его молекулы методом рент-геноструктурного анализа. Группа ученых из Оксфорда (Великобритания), возглавляемая Д. Ходжкин, получила в 1969 г. детальную карту гексамера инсулина, содержащего 2 атома цинка. Все 6 молекул инсулина а гексамере имеют почти одинаковую конформацию (рис. 142).

Рецептор инсулина — первый мембранный ^рецептор, который удалось солюбилизировать из мембран без потери им способности связывать гормон. Это было сделано в 1972 г. американским исследователем П. Куатре каза сом. В настоящее время рецептор инсулина выделен из самых различных тканей млекопитающих. Рецептор из мембран печени состоит из двух типов полипептидных цепей — а-цепи с молекулярной массой 135 000 и Р-цепи (95 000). Формула рецептора инсулина — (сф)2, все его цепи связаны дисульфидными мостиками-

Соматотропин. Соматотропин (СТГ, гормон роста) — белковый гормон, вырабатываемый передней долей гипофиза, секреция которого регулируется факторами гипоталамуса. Соматостатин инги

249

Биологическая роль белков

Бантинг |Banting) Фредерик Грент

(1891—1941), канадским физиолог. Окончил Торонтский университет (1910), с 1923 г.— профессор отдела медицинских исследований в Институте им. Ф. Бантинга и Ч. Беста Торонтского университета. Основные работы — по изучению обмене веществ и внутренней секреции, физиологии пищеварения. Совместно с Ч. Вестом выделил из поджелудочной железы инсулин (1922) и разработал метод лечения сехарного диабета этим гормоном. Лауреат Ноб левсной премии по физиологии и медицине (1923, совместно с Дне. Маклеодом).

Рис. 141. Ход цепей А и В в молекуле инсулина.

250

Белки и пептиды

Рис. 142. Структура гексамера 2-цинк-и лина определенная на основании рентгеноструктурнвга анализа кристаллов инсулина свиньн.

Рис. 143. Аминокиспотная последовательность соматотропинов человека (сверху) и быка.

Ж

Phe-Pro-Thr-I le-Pro-Leu-$er-Arg-L^ Ala-Phe-Pro-Ala-Met-Ser-Leu-Ser-Gly-Leu-Phe-Ala-Asn-Ala-Val-Leu-AT^-Ala-G.n-His-Leu-His-Gln-Leu-Ala.Ala-

50

Asp-Thr-Tyr-Gln-Glu-Phe-Glu-Glu-Ala-Tyr-Ile-Pro-Lys-Gln-Gln-Lys-Tyr-Ser-Phe-Leu-Gln-Asri-Pro-Gln-Thr-Asp-Thr-Phe-Lys-Glu-Phe-Glu-Arg-Thr-Tyr-Ile-Pro-Glu-Gly-Gln-Arg-Tyr-Ser-Ile-Gln-Asri-Thr-Gln-Val-

75

Ser-Leu-Cys-Phe-Ser-Glu-Ser-Ile-Pro-Thr-Pro-Ser-Asn-Arg-Glu-Glu-Thr-Gln-Gln-Lys-Ser-Asn-Leu-Gln-Leu-, Ala-Pbe-Cys-Phe-Ser-G1u-Thr-Ile-Pro-Ala-Pro(Thr)Gly-Lys-Asr,-Glu-Ala-Gln-Gln-Lys-Ser-Asp-Leu-Glu-Leu-

100

Leu-Arg-Ile-Ser-Leu-Leu-Leu-Ile-Gln-Ser-Trp-Leu-Glu-Pro-Val-Gln-Phe-Leu-Arg-Ser-Val-Phe-Ala-Asn-Ser-, Leu-Arg-Ile-Ser-Leu-Leu-Leu-lle-Gln-Ser-Trp-Leu-Gly-Pro-Leu-Gln-Phe-Leu-Ser-Arg-Val-Phe-Thr-Asn-Ser-

125

Leu-Val-Tyr-Gly-Ala-Ser-Asn-Ser-Asp-Val-Tyr-Asp-Leu-Leu-Lys-Asp-Leu-Glu-Glu-Gly-Ile-Gln-Thr-Leu-Met-Leu-Val-Phe-GJy-Thr-Ser-Asp-Arg-Val-Tyr-Glu-Lys-Leu-Lys-Asp-Leu-Glu-Glu-Gly-lle-Leu-Ala-Leu-Met-

160

Gly-Arg-Leu-Glu-Asp-Gly-Ser-Pro-Arg-Thr-Gly-Gln-Ile-Phe-Lys-Gln-Thr-Tyr-Ser-Lys-Phe-Asp-Thr-Asn-Ser-Arg-Glu(Val)Glu-Asp-Gly-Thr-Pro-Arg-Ala-Gly-Gln-Ile-Leu-Lys-Gln-Thr-Tyr-Asp-Lys-Phe-Asp-Thr-Asn-Met-i Leu)

17S

His-Asn-Asp-Asp-Ala-Leu-Leu-Lys-Asn-Tyr-Gly-Leu-Leu-Tyr-Cys-Phe-Arg-Lys-Asp-Met-Asp-Lys-Val-Glu-Thr-Arrj-Ser-Asp-Asp-Ala-Leu-Leu-Lys-Asn-Thr-Gly-Leu-Leu-Ser-Cys-Phe-Arg-Lys-Asp-Leu-His-Lys-Thr-Glu-Tbr-

191

Phe-Leu-Arg-Ile-Val-Gln-Cys-Arg-Ser-Val-Glu-Gly-Ser-Cys-Gly-Phe

Tyr-Leu-Arg-Val-Met-Lys-Cys-Arg-Arg-Phe-Gly-Glu-Ala-Ser-Cys-Ala-Phe

бирует секрецию СТГ, а стимулирует ее пока не идентифицированный рилизинг-фактор гипоталамуса.

Соматотропин относится к группе анаболических гормоноа. При аведении его в оргаиичм животного с гипофизарной недоста точностью наблюдается усиление роста скелетных костей и других тканей, усиливается синтез белка и секреция молока. Проявление физиологического эффекта соматотропина связано с появлением а крови особых белков, которые называются соматомедииами — веществами, опосредующими действие СТГ. Основным местом синтеза соматомединов, как выяснилось в последнее время, является печень. Поэтому печень можно отнести к периферической эндокринной железе, секретирукощеи вторичные гормоны (в частности, соматомедины) в ответ на действие продукта центральной железы — гипофиза.

Гормоны роста разных видов животных представляют собой одноцепочечные полипептиды, содержащие около 200 аминокислотных остатков. Видовая специфичность первичной структуры резко выражена — например, соматотропины человека и быка содержат 191 аминокислотный остаток, но различны а них всего 63 остатка (рис. 143).

Первичные структуры соматотропинов и пролактнна (см. ниже) были расшифрованы в 1970 — 1972 гг. американским химиком Чо Хао Ли. В 1970 г. осуществлен полный химический синтез соматотропина (Д. Ямаширо и Ч. Ли). В настоящее время во многих странах, в том числе в СССР, гормоны роста человека и животных получаются на основе методов генетической инженерии и применяются, в частности, в медицине для лечения карликовости, заживления ран и переломов костей, а в сельском хозяйстве — для увеличения продуктивности скота.

Пролактнн. В аденогипофизе образуется еще одни белкоаый гормон, близкий по химическим и биологическим свойствам сома тотропину,— пролактнн или лактогенный гормон. Он значительно эффективнее стимулирует лактацию, чем соматотропин, и помимо этого обладает широким спектром биологического действия. Про-лактии влияет на рост органов и тканей животных, регулирует вод-

251

Биологическая роль белков

Куатреказас [Cuatrecasas[ Педро

(р. 1936), американский биохимик испанского происхождения. Окончил Вашингтонский университет в Сент-Луисе (1958), с 1972 г.—профессор фармакологии и экспериментальной терапии. Основные научные интересы связаны с проблемами молекулярной нейробиологии и мембранной рецепции. Выделил (1972) из мембран рецеп тор инсулина.

Th r-Pro-Va1-Cys-Рго-Arg-Ala-Val-Met-Val-

Asp-Lys-Arg-Tyr-Ala-5e r- Se r- Leu- PrD- Thr-Met-Ser-Leu-Ile-Leu-Val-Arg-Gly-Met-Lys-Glu-Asn-Lys-Arg-Leu-Lys-Glu-Thr-Glu-Pro-Asp- Ala- Arg- His- 5e>"-11e-Asp-Thr-Туr-Leu-

Asn-Gly-Ser-His-

Gln-Gly-Pro-Glu-Gly-Leu-Gly-Val-Leu-Glu-Tyr-Pro-

Ala-Phe-Lys-Leu-

PrD-Gly-Tyr-Ile-

Lys-Gly-Asp-Lys-Arg-Ser-Pro-Asp-Gly-Met-Val-Trp-

Tyr-Asn-¦Leu-Asn-

Asn-Cys-

30

His-Asn

60

Phe-Пето

Glu-Gln-

bo

Trp-Asri-

110

Ala-He-

130

Gl u-Met-

160

Ser-Gly ito

Leu-Leu-

iso

Cys-Arg-

Gln-Val-Ser-Leu-Ser-Ser-

Thr-Het-Ala-Ala-Gln-Gln-Asp-Pro-Leu-Leu-Ser-Arg-lle-Phe-Gly ¦Leu-Pro-Ser-

Hls-Cys-Leu lle-Ile-Tyr

Leu-Arg-Asp-Leu-Phe-Asp-•c

¦Glu-Het-Phe-Asn-Glu-Phe-eo

¦Leu-Asn-Ser-Cys-His-Thr во

¦Thr-HU-His-Glu-Vfll-Leu-

i0d

-Tyr-His-Leu-Val-Thr-Glu-

130

Ala-Ile-Glu-lle-Glu-Glu-

MO

¦Glri-Vel-lle-Pro-GIy-Ala-teo

¦Leu-Gln-Thr-Lys-Asp-Glu-ibo

¦Arg-A rg-Asp-Ser-Ser-Lys-

1bb

¦Asn-Asn-Asn-Cys

252

Белки и пептиды

Q

Лн [LI) Чо Хао (р. 1913), американский химик и биохимик. Окончил Нанкин ский университет в Китае (1933), с 1950 г.— профессор биохимии и экспериментальной эндокринологии Калифорнийского университета в Беркли (США). Внес значительный вклад в изучение гормонов гипофиза. Выделил, установил строение и осуществил химический синтез таких гормонов, как АКТГ, липотропный гормон, гормон роста.

ный и солевой баланс, стимулирует развитие вторичных половых признакоа.

Секреция пролактина находится под контролем гипоталамиче ских факторов, в частности, пока не охарактеризованного химиче ски пролактин-рилизингингибирующего фактора. Секрецию пролактина стимулируют тиролиберин и другие факторы. Молекула пролактина (оацы) состоит из 198 аминокислот и содержит 3 дисульфидных мостика.

Гли коп ротеи новые гормоны вденогипофиза. Наиболее изучены три гормона аденогипофиза, обладающие субъединичным строением и, кроме белковой части, имеющие в своем составе углеводы: тиротропный гормои (тиротропин, ТСГ), лютеинизирующий гормон (лютропин ЛГ) и фолликулостимулирующий гормон (фоллитро-пин, ФСГ). Эти гормоны проявляют разную биологическую активность, но имеют сходную структуру. Фоллитропин стимулирует созревание фолликулов у самок и сперматогенез у самцов. Лютропии вызывает у самок разрыв фолликулов с образованием желтого тела и стимулирует секрецию женских полоаых гормонов — эстроиа и прогестерона, а у самцов — секрецию тестостерона. Осноаиая мишеиь действия тиротропина — щитовидная железа, он усиливает потребление железой нода из крови, биосинтез гормонов щитовидной железы (тироксина и три-иодтиронина) и секрецию этих гормонов в кровь.

Молекулы гликопротеиновых гормоноа состоят из двух субъединиц, обозначаемых и fi, причем а субъединицы всех гормонов одного вида животных идентичны, a (J субъединицы отличаются друг от друга. Пептидная цепь а субъединицы у разных видов содержит 89 — 96 аминокислотных остатков, а р*-субъедииицы — 115 — [19 аминокислотных остатков. Обе цепи содержат углеводы.

Структуры гликопротеиновых гормонов аденогипофиза были установлены американскими исследователями Дж. Пирсом (1970) и Чо Хао Ли (1972 — 1974).

Парвтгормон, Концентрация ноноа кальция а кроаи меняется а очень узких пределах. Такое постоянство обеспечивается двумя гормонами. Одни из них — паратгормон (ПТГ) — увеличивает уровень Са2+ в крови, в другой — кальцитонин — уменьшает его. Одновременно оба этих гормона влияют на уровень фосфата в крови, потому что основным депо кальция в организме является скелет, где Са24 запасается в форме фосфата.

Паратгормон синтезируется и секретируется небольшими эндокринными железами — паращитовидными железами. Паратгормон быка представляет собой небольшой одноцепочечныи белок, содержащий 84 аминокислотных остатка:

Ala-Val-Ser-Glu-lle-Gln-Phe-Met-His-Asn-Leu-Gly-Lys-Hii-Leu-Ser-Ser-Met-Glu-Arg-

30 *j0

Val-Glu-Trp-Leu-Arg-Lys-Lys-Leu-Gln-Asp-Val-His-Asn-Phe-Vel-Ala-Leu-Gly-Ala-Ser-во 60

[le-Ala-Tyr-Arg-Asp-Gly-Ser-Ser-Gln-Arg-Pro-Arg-Lys-Lys-Glu-Asp-Asn-Val-Leu-Val-то во

Glu-Ser-His-Gln-Lys-Ser-Leu-Gly-Glu-Ala-Asp-Lys-Ala-Asp-Val-Asp-Val-Leu-Ile-Lys-

Bi

Ala-Lys-Pro-Gln

Ои синтезируется в форме прогормона. Про-ПТГ имеет 6 дополнительных аминокислотных остаткоа в N-концевой части молекулы. Биологическая активность ПТГ определяется в осноаном N-конце-

вой частью его полипептидной цепи. Синтетический фрагмент ПТГ (I—34) обладает значительной биологической активностью, но укорочение его с N конца всего иа 1 аминокислотный остаток приводит к полной потере биологической актиаиости.

Действие ПТГ на ткани саязано с активацией им аденилат ци к лазы. Увеличение уровня сАМР в клетках усиливает активиост системы транспорта Са 1 .

Белки мышц и соединительных тканей

В этом разделе рассматриваются белковые системы, участвующие в организме в выполнении механической работы, а следовательно, в движении. Движение - важнейший признак живого, и принципы работы двигательных систем клетки и организма во многом уникальны. Перемещение хромосом в процессе деления клеток, проникновение аируса в бактерию, транспорт веществ через мембрану, наконец, движение микроорганизмов и работа мышц — это лишь немногие примеры трансформации химической энергии в энергию движения, эаслужиаающие подражания при создании машин и мехаиизмоа будущего.

Структура мышц

Мышцы представляют собой специализированную волокнистую ткаиь, основу которой образуют сильно вытянутые многоядериые клетки. Внутри такой клетки многочисленные волокна миофибрилл окружены плотной сетью мембранных структур — саркоплазмати-ческим ретикулумом и омываются клеточной жидкостью — сарко-пчазмой. В то время как саркоплазма содержит главным образом растворимые ферменты и другие вещества, обеспечивающие функционирование мышц (фосфорилаза, альдолаза, глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеиаза, гликоген, креатннфосфат, АТР, Са2 f и др.), миофибрнллы построены из нерастворимых то петых и тонких Сел новых нитей, непосредственно участаующих в мышечном сокращении. Толстые нити состоят из белка миозина, в главным компонентом тонких нитей является белок актин; комплекс миозииа и актина называют актомиозином.

Исторический очерк. Фундаментальные работы по исследованию структуры мышц были выполнены в 30-е годы XX в. Дж. Эдсаллом, который открыл главный белок мышш — миозин. В 1939 г. В. А. Энгельгардт и М. Н. Любимова установили, что миозин обладает ферментативной активностью и способен гицролизовать АТР. Следующий важный шаг был сдел

страница 34
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113

Скачать книгу "Биоорганическая химия" (11.1Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]

п»ї
Rambler's Top100 Химический каталог

Copyright © 2009
(23.08.2017)