|
|
Биоорганическая химиявал: «Все есть яд, ничто не лишено ядовитости, одна лишь доза делает яд незаметным». Яды изаестны человеку с древнейших времен, ио только в последние десятилетия начато их систематическое изучение. Многие яды в минимальных дозах широко применяются в медицинской практике. Наиболее известными примерами являются алкалоиды (стрихнин, тубокурарии, морфин, эргоалкалоиды и др.), антибиотики, стероидные гликозиды, змеиный и пчелиный яды и т. п. Токсины и яды широко используются сегодня в лабораториях биохимиков и физиологов а качестве уникальных инструментов исследования. Специфически блокируя различные процессы в организме (передачу нервного импульса, дыхание, сердечную деятельность и т. п.), они способствуют идентификации и выделению соответствующих компонентов клетки и во многом определяют успех при их изучении. В таблице 29 приведены летальные дозы для мышей некоторых широко известных токсинов и ядов. Наиболее токсичным веществом из известных в природе является ботулинический токсин — Таблица 29. 761 Активность некоторых токскнов Ботулнническин, тип В (белок) Дифтерийный (белок) Тайпоксин (белок) Абрин (шнкопротеин) Рицин (белок) МаЯтотокснн (строение неизвестно! Палнтоксин Батрахотокснн Сакситоксин Стрихнин (алкалоид) Тубокурарин (алкалоид) Динзопропилфторфосфат Цианид натрия Источник Летальная доза, мкг/кг Микроорганизм 1 -НГ1 Микроорганизм 0,3 Змея 2 Растение 20 Растение 10 Микроводоросль 0,2 Мягкий коралл * 0,45 Лягушка 2 Микроводоросль В Растение 500 Растение 200 Синтетическое вещество 3-Ю1 Яды и токсины белок из Clostridium botulinum; среди небелковых токсинов наиболее активны майтотоксин и палнтоксин, а известный яд цианид натрия слабее этих токсинов в 105—10у раз. Яды амфибий и рыб Впервые применение индейцами-охотниками Колумбии выделений кожных желез ядовитых лягушек в качестве яда для стрел описал английский путешественник Ч. С. Кочрейн в 1824 г. В 1969 г., выделив яд из 8000 лягушек Phyllobaies aurotaema американские ученые Б. Виткоп, Дж. Дэли и Т. Токуяма установили строение основного компонента яда этих лягушек — батрахоток-сина (рис. 368). В основе структуры батрахотоксина лежит стероидное ядро с цис сочленением колец А/В и С 'D. Токсин имеет необычную полукетальную группировку в положении 3, семичленный гете- сн I Н СНз О in н У Батрахотокснн R Н Супербвтрахотоксин R СНз Рис. 368. Ядовитые колумбийские лягушки: вверху— древолаз маленький (Dendrobates pu ih ) в н и з у — листолаз двуцветный (Phyllobaies bicolor). 762 рецикл (положения 13, 14) и ацилирован диметилпирролкарбоновой - кислотой по гидроксилу 20. Интересно отметить, что полусинтети- Низкомолекулярные ческий супербатрахотоксин, содержащий остаток триметилпиррол- биорегуляторы карбоновой кислоты, вдвое активнее природного соединения. Мишенью действия батрахотоксинов являются натриевые каналы нервных клеток и мышечных волокон. Связывание токсина с рецептором переводит каналы в открытое состояние, что необратимо деполяризует мембрану клетки, прерывает поток нервных импульсов и в случае, например, сердечной мышцы приводит к аритмии, фибрилляции и остановке сердца. Систематическое изучение южно- и центрально-американских ядовитых лягушек показало, что ядовито более 50 видов лягушек рода Dendrobates и пять видов Phyllobates (сем. Dendrobalidae) и что, помимо батрахотоксина и его аналогов, они производят токсины четырех основных типов. Эти токсины, как и батрахотоксин, обычно называют алкалоидами амфибий. Главными их представителями являются гистрионикотоксин, пумилиотоксины В и С и ге-фиротоксин; все они содержат пиперидиновое кольцо, сопряженное с алициклическими кольцами, и, вероятно, образуются из общего биогенетического предшественника. Хотя биологическая активность пиперидиновых токсинов лягушек значительно слабее, чем батрахотоксинов, они сразу же привлекли внимание физиологов, фармакологов и биохимиков, которые применяют их для изучения ацетил-холи новых рецепторов мышечных клеток. Для гистрионикотоксина характерно также блокирование тока ионов калия через мембраны нервных клеток, а пумилиотоксин В высвобождает ионы кальция из их резервуаров в нервных и мышечных волокнах, усиливая силу и длительность сокращений сердечных и скелетных мышц. Источником другого класса токсинов являются жабы, яд которых известен с древнейших времен (рис. 369). Так, для прекращения зубной боли и кровоточивости десен препараты из жаб Bufo bufo gargarizans применялись в Китае («ч'ан-су») и в Японии («сенсо»). Яды жаб обладают дигиталисоподобным действием на сердце и очень токсичны для млекопитающих. Работы по выделению и структурному изучению этих ядов продолжались свыше 60 лет (1910 — Пумилиотоксин С Гефиротонсин т 1970), наибольший вклад в исследования внесли Г. Виланд, Д. Абель 763 и др. Типичными представителями являются буфоталин и его субе- риларгининовый эфир буфотоксин, выделенные иэ обычной евро- *ды и токсины пейской жабы (Bufo vulgaris, или Bufo bufo bufo). Другие яды жаб также представляют собой стероидные ненасыщенные лактоны с цис сочленением колец А/В и C/D и fi-гидроксильной группой. Соединения этого типа в малых дозах стимулируют сердечную деятельность, а в больших приводят к остановке сердца в систоле (сердечная контрактура) (см. с. 710). Рис. 369. Жаба серая (Bufo bufo bufo). О Ядовитость саламандр известна человечеству с древнейших времен и описывалась еще в античные времена Никандром из Колофона и Плинием Старшим (рис. 370). Выделение яда из кожи европейских видов саламандр (Salamandra maculosa maculosa и S. maculosa taeniata) впервые описано Лаурентиусом в 1768 г., а строение основных ядовитых веществ самандарина и самандарона выяснено главным образом в результате работ К. Шёпфа. По токсичности самандари лишь втрое уступает стрихнину. Он действует на центральную нервную систему и спинной мозг, вызывая сильные конвульсии и смерть от остановки дыхания. Среди токсинов рыб самым известным является тетродоток-син. Наиболее богатым его источником являются рыбы иглобрюхи 764 Низкомолекулярные биорегуляторы Рис. 371. Наиболее токсичные виды рыбы Тет родот оке ии лиями трех групп исследователей, возглавляемых Р. Б. Вудвордом, К. Тсуда и Й. Хирата. Токсин встречается также у ряда бычковых рыб (Gobiidae) в коже и яйцах коста-риканских лягушек рода Atelopus в тканях краба Atergatis florid is и других животных. Широкое распространение тетродотоксина среди позвоночных и беспозвоночных, а также сезонные вариации в его содержании позволили выдвинуть гипотезу, что действительным продуцентом токсина является какой-то симбионтный микроорганизм. Действительно, в 1986 г. группе японских ученых удалось выделить бактерию-вибрион, присутствие которой обусловливает токсичность крабов A. floridis Тетродотоксин является типичным нейротоксином, бло-катором натриевых каналов, и по структуре и действию он близок сакситоксину (см. с. 771). У млекопитающих токсин вызывает паралич скелетной мускулатуры, падение кровяного давления и смерть от остановки дыхания. Летальная доза для взрослых людей (массой около 70 кг) составляет 0,5 мг. Рис. 370 Саламандра пятнистая, или огненная (Salamandra salamandra). 1 Токсины членистоногих 765 Яды И ТОКСИНЫ В процессе эволюции многие членистоногие выработали действенные химические средства зашиты и нападения. Достаточно назвать пчел, ос, шершней, пауков, скорпионов. Большинство известных токсинов членистоногих имеет белковую или пептидную природу. Некоторые плоские тысяченожки (Apheloria corrugata, Pseudo-polydesmus serratus) в качестве оборонительного средства вырабатывают синильную кислоту, причем она может выделяться у них свыше 30 мин и в довольно значительных количествах (более 500 мкг). Токсичное действие синильной кислоты связано с угнетением цитохромоксидазы, которое ведет к ингибированию тканевого дыхания и, как следствие, к нарушению работы сердца, судорогам, параличу и гибели от удушья. Система для синтеза и выделения синильной кислоты устроена у этих насекомых по типу, ана- 766 логичному для печально известных в настоящее время бинарных - химических боезарядов: в хранилище находится циангидрин бен- Низкомопекулярные зальдегида, который через мышечный клапан подается в реакцион- биорегуляторы ную камеру, где обрабатывается специальным ферментом, превра- щающим его в смесь бензальдегида и синильной кислоты. Аналогичную защиту применяет жук-бомбардир Brachynus crepitans, который в хранилище содержит смесь гидрохинона, метилгидро-хинона и пероксида водорода, а в «реакторе» обрабатывает ее ферментами каталазой и пероксидазой, в результате чего образующиеся хиноны со взрывом выбрасываются в сторону противника. Многие виды муравьев при укусе выделяют органические кислоты, например Formica rufa — муравьиную, a Myrmicaria natalen-sis — смесь уксусной, изовалериановой и пропионовой кислот. Единичный укус вызывает у человека лишь болезненное ощущение, укусы же большого количества муравьев могут привести к смерти. Общеизвестно, что массовые миграции муравьев в тропических районах Африки и Южной Америки сопровождаются гибелью не только насекомых, но также птиц и грызунов. Восточно-африканский жук-хищник Paederus fuscipes выделяет наиболее сложный токсин насекомых — педерин. Нанесение его на переднюю часть головы мыши в дозе 20 мкг/кг массы вызывает дерматоз с последующими некрозом, отеком головы и гибелью животного. У человека педерин поражает первый слой эпидермиса, а в значительных дозах приводит к хроническому шелушению кожи. Он обладает необычным механизмом деистния сначала блоки рует синтез белка, а затем ДНК (но не РНК); токсин ингибирует также деление хромосом в опухолевых клетках. К антеридии Педерин Жуки-нарывники сем. Meloidae и шпанские мушки (Canlharis vesicatoria) продуцируют кантаридин, обладающий кожно-нарывным и в то же время афродиазическим действием; доза в 10 мг, однако, может оказаться смертельной для человека. Токсины высших растений Хорошо известными токсинами многих растений являются ал калоиды (см. с. 638). Ранее описаны также лектины — высокотоксичные белки или гликопротеины, выделяемые главным образом из семян некоторых растений; среди них наиболее яркими представителями являются рицин и абрин (см. с. 472). Однако растения могут продуцировать и ряд токсичных низкомолекулярных веществ других типов. Простейшим токсином высших растений является синильная кислота, присутствующая в связанной форме цианогенных гликозидов. Все они построены по единому принципу и высвобождают синильную кислоту в процессе ферментативного гидролиза после повреждения клеток растений. Типичным представителем таких гликозидов является амигдалин, присутствующий в ядрышках абрикосовых косточек. Употребление в пищу около 100 г ядрышек (около 1 г амигдалина) смертельно. Еще одним простейшим токсином, кстати довольно ядовитым для человека (смертельная доза — 2—5 мг/кг), является монофтор-уксусная кислота FCH^COOH — вторичный метаболит опасного южно-африканского растения Dichapetalum cymosum. Имитируя уксусную кислоту, она включается в цикл Кребса, где на одной из стадий распознается ферментом аконитазой, вследствие чего дыхательный цикл прерывается. В период бурного роста астрагала (Astragalus miser) в США часто наблюдается хронический паралич и затруднение дыхания или даже падеж овец и крупного рогатого скота. Причиной отравления является мизеротоксин — р-глюкозид нитропропанола, токсическое действие которого обусловлено, вероятно, гидролизом НОСНа НО х О осн-сн ch.no "он МизврОтОКСИН 768 Низкомолекулярные биорегуляторы н,с< Грайанотокин 111 до 3-нитропролилового спирта, поражающего в головном мозге центры, ответственные за дыхание и мышечное сокращение. Вначале в меде, собранном пчелами с цветов рододендронов в Альпах, а затем также в листьях, корнях и других частях этих растений обнаружено целое семейство грайанотоксинов — дитерпе-нов, которые также часто вызывают гибель скота. Среди них наиболее известным является грайанотоксин III, который, как и ранее рассмотренный батрахотоксин, вызывает повышение проницаемости мембран нервно-мышечной ткани для ионов натрия и используется в нейрофизиологических и нейрофармакологических исследованиях. Ядовитые свойства зонтичных — цикуты (Cicuta virosa) и лабазника (Oenanihe crocata), названного за свою ядовитость «пятипалой смертью», известны с глубокой древности; по преданию, настоем одного из этих растений был отравлен Сократ. Токсичные ацетиленовые диолы этих растений — цикутоксин и энантотоксин также влияют на натриевые каналы хемовозбудимых мембран и находят применение в нейрофизиологии. Симптомы отравления ацетиленовыми и грайанотоксинами сходны — они вызывают понижение давления, конвульсии, опухание тела и смерть от удушья. Гкорален Н Н Ксантотоксин ОСН3 Н Берг алтеи Н ОСН3 Весьма необычным действием на людей и сельскохозяйственных животных обладают полициклический хинон гиперицин из зверобоя пронзеннолистного (Hypericum perforatum) и фурокумарины псора-лен, ксантотоксин и бергаптен, встречающиеся в растениях семейств Aurantiodiae, Rutaceae Umbelliferae, Leguminosae и Moraceae. Эти токсины накапливаются в наружных тканях организма и коже, делая их чувствительными не только к ультрафиолетовому, но и более длинноволновому облучению. В результате на солнечном свету образуются ожоги, дерматиты и некроз кожи, а также вторичные инспекции что может приводить даже к гибели животных. У людей псорален и ксантотоксин используются для лечения вити-лиго, псориаза и некоторых микозов. Микотоксины 769 С социальной точки зрения, пожалуй, наиболее опасными для человека являются микотоксины. Сам этот термин введен М. Мое сом только в 1972 г., опасность микотоксинов по-настоящему осознана в I960 г. (после массового поражения индюшек на фермах Англии), но вредное действие некоторых микотоксинов — эргоалка-лоидов было известно европейцам еще в средние века. Эргоалкалоиды, среди которых преобладающим является эргота-мин, представляют собой частично циклизованные тетрап |
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 |
Скачать книгу "Биоорганическая химия" (11.1Mb) |
[каталог] [статьи] [доска объявлений] [обратная связь] |