Биологический каталог




Биоорганическая химия

Автор Ю.А.Овчинников

превращений) с природной конфигурацией хиральных центров превращается в альдегидолактон (в), и по реакции Виттига а него вводится одна из двух алифатических цепей с образованием кето-иа (г). В лактоне {д) с 15!»-коифигурацией гидроксильной группы по реакции Виттига достраивается вторая цепь и затем удаляются защитные группы.

Ключевая стадия другого подхода к синтезу простагландинов — конденсация циклопентеионового синтона (а), содержащего готовую верхнюю цепь, с медь-органическим реагентом, вводящим нижнюю цепь. По этой схеме в СССР синтезируется препарат «Допро-стон , представляющий собой стабильный аналог PGE (Я. Ф. Фрей-манис, К. К. Пианицкий).

755

I. Ne, BrCHiOCHa

1. KJ

2. (ChhCOfcO

3. BusSnH

4. BBr

-СНгСООН 5- Cr°'

О

Простаглаидины и тромбоксаны. Лейкотриены

о о II II

,оьр сн-сан,.

1. (сн ьр =сн(снм),соо 2 н+

Таким образом, полный химический синтез не только позволяет подтвердить структуру простагландиноа и делает их коммерчески доступными, ио также открывает широкие возможности для получения аналогов.

Простаглаидины широко распространены в животном мире. У млекопитающих они синтезируются практически во всех клетках, за исключением эритроцитов. Неожиданностью было обнаружение в 1969 г. большого количества метилового эфира ацетата проста-гландина А в горгониевых кораллвх Plexaura homomalla (А. Вайн-хаймер и Р. Спраггинс). При автолизе биомассы эстеразы кораллов быстро гидролизуют этот диэфир. Образующийся PGA? является весьма ценным исходным продуктом для получения природных простагландинов и их аналогов. Высказано предположение, что PGA и его производные защищают коралловые полипы P. homomalla от поедания хищниками. Простаглаидины найдены и у других морских обитателей. Так, в желудочно-кишечном тракте кошачьей акулы (Triakis scyllia) содержание PGE2 составляет 2,5 мкг/г сырой ткани. В морских беспозвоночных были обнаружены простагландинопо добные соединения, также синтезируемые из арахидоновой кислоты: в кораллах Clavulana viridis найдены клавулоиы (1982—1983), в Telesto riisei — пунагландины (1985).

СООСН.

1 Си

2. Н +

3. он

756

Низко молекулярные бнорегу л я то ры

ОСОСН3

Киеву пин ii

Внттнг ]WlrHg| Георг (р. 1897), немецкий химик-органик. Образование получил в Тюбингенском и Марбургском университетам, с 1956 г.— профессор Гейдельбергского университета. Синтезировал различные литийорганиче-ские соединения (1938), пеитафеиия-фосфор (1952), фенантрены (1953). Открыл трансформацию простых эфиров в спирты под действием фенил-лития (1942), реакцию получения оле-финоа из карбонильных соединений и алкилиденфосфоранов (1954, реакция Виттига). Лауреат Нобелевской премии по химии (1979, совместно с Г. Брауном).

Сведения о наличии простагландинов в растениях противоречивы, и возможно, что в растениях роль регуляторов такого типа выполняют другие гидрокс и производные жирных кислот.

Простагландины и тромбоксаны синтезируются в организме животных и человека из поли ненасыщенных жирных кислот с длиной цепи 20 углеродных атомов (:1нкоза1№лненовых) Биосинтетнче кий предшественник важней шил простиглан динов — арахидоновая кислота (см. с. 687), она входит в состав фосфолипидов и в свободном виде практически не встречается. Биосинтез простагландинов начинается с гидролиза фосфолипидов, содержащих арахидоновую кислоту, под действием мембранной фосфолипазы А*. Эту стадию можно полностью блокировать глюкокортикосгероидами. Фермент циклоокснгеназа катализирует далее сте-реоспецифическое присоединение пероксидных радикалов по положениям 11 и ]5 арахидоновой кислоты с образованием 9,11 -пероксидного мостика и циклизацией по положениям 8 и 12. Образующийся крайне неустойчивый PGG'j восстанавливается пероксидазой до более стабильного PGH Цнкло к игсназную и перо ксидазную активность проявляет, по-видимому, один и тот же фермент—PCHj-син-тетаза. Он локализован, как правило, в мнкросомальных мембранах и представляет собой гемсодержащий глнкопротеид с молекулярной массой приблизительно 70 ООО. PGH -Синтетаза активируется типнднымн перекисями; для ее нормального функционирования необходимы восстанавливающие кофакторы, например глутатион. Нестероидные противовоспалительные агенты типа индометацина, салнцилатов и др. ингмбируют PGH синтетазу причем аспирин действует необратимо за счет вцетилирования остатка серина в активном центре фермента^

Простагландины и тромбоксаны участвуют в регуляции многих функций организма. В некоторых случаях они действуют как синер гисты (так, PGl?, PGEj и PGDj ингибируют агрегацию тромбоцитов), в других — являются антагонистами (PGl^ расслабляет артерии, а ТХА2 сокращает).

Простагландины обеспечивают нормальное течение физиологических процессов. Так, гемостаз зависит от соотношения между тромбоцитарным ТХА^ и эндотелиальиым PGb. Простагландины Ei и Е> важны для нормального функционирования сердечно-сосудистой системы плода во время беременности. Эндогенный синтез простагландинов играет существенную роль при родах. PGEj и PGEa подавляют секрецию желудочного сока и, по-видимому, служат природными цитопротекторами. Простагландины регулируют тонус гладких мышц, в том числе сосудов, играют важную роль в поддержании иммунного статуса организма и могут блокировать функции некоторых иммуиокомпетентных клеток.

Развитие многих патологических состояний организма также саязаио с действием простагландинов. Воспаления, бронхиальная астма, опухолевый рост — процессы, где простагландины яаляются одними из главных эффекторов. Так, PGE обладает мощным пирогеиным действием. Предполагается, что он же действует как модулятор метастазирования раковых клеток, стимулируя процесс.

Все, что известно сейчас о простаглаидинах и тромбоксанах, позволяет считать их «сверхгормонами». Это подтверждается весьма высокой активностью, зарегистрированной в опытах in vitro. Простагландины вызывают высокоспецифичные эффекты в концентрациях 10 11—10 ~'5М, что на несколько порядков ниже их содержания в биологических жидкостях. Способность простагландинов оказывать действие в столь низких концентрациях дает основание рассматривать их ие просто как локальные биорегуляторы, но и как циркулирующие гормоны, необходимые, вероятно, для регуляции функций всего организма или его отдельных органов и тканей.

Количественный анализ простагландинов в биологических образцах представляет собой очень непростую задачу из-за их низкого содержания (1 —100 пг/мл). Наиболее часто используются методы радио иммунного анализа и хромате масс спектрометрии Последний метод требует предварительной, нередко очень трудоемкой подготовки образца с целью получения летучих, легко детектируе-

мых производных, однако обеспечивает требуемую точность и высокую надежность идентификации простата иди иоа.

Поиск ноаых аналогов простагландинов с улучшенными фармакологическими свойствами -— одна из важнейших задач биоорганической химии, поскольку простаглаидины все шире используются как эффективные препараты в медицине и сельском хозяйстве. Для практического применения необходимы химически и метаболически устойчивые аналоги простагландинов Например, от действия 15-гидроксипростагландиндегидрогеиазы — фермента, инициирующего метаболическую инактивацию простагландинов, хорошую защиту дает введение заместителей (CHi или F) в положения 15 или 16, а также замена концевого алкильиого остатка иа фенокси-группу (рис. 366). Сегодня для практики доступны препараты не только природных простагландинов: PGEi (алпростадил), PGEa (простенон), PGF;^ (эизапрост), PGlj (эпопростенол содиум), но и их синтетических аналогов (сульпростон, арбапростил, эструмат, илопрост и т. д.).

Простаглаидины оказались чрезвычайно полезными а акушерстве и гинекологии: с их помощью можно вызвать аборт на любой стадии беременности, а также стимулировать роды в случае патологических отклонений. Простациклин, как мощный ингибитор агре-

757

Простаглаидины и тромбоксаны. Лейкотриены

758 гации тромбоцитов, используется для проведения операций с ис-

- кусственным кровообращением и при гемосорбции. Простагландины

Низкомолекулярные начинают применяться для лечений заболеваний сердечно-сосуди-

бнорегулягоры стой системы, терапии язвы желудка и двенадцатиперстной киш-

ки и др.

В животноводстве простагландины и их аналоги используются для синхронизации полового цикла животных, что имеет решающее значение для повышения результативности искусственного осеменения. Они незаменимы как диагностические средства для выявления скрытых форм заболеваний крупного рогатого скота.

Лейкотриены

Лейкотриены объединяют группу липидных биорегуляторов, образующихся из эйкозаполиеновых кислот в результате окисления липоксигеиазами. Происхождение термина «лейкотриен» (LT) связано с первоначальным обнаружением этих соединений в лейкоцитах (1979), а также с тем, что в их молекулах имеется характерная система из трех сопряженных двойных связей. Подобно про стагландинам, лейкотриены обладают высокой физиологической активностью и синтезируются в организме в ответ на определенный стимул.

Лейкотриены важные медиаторы воспалительных реакций и анафилаксии (болезненной аллергической реакции немедленного типа, возникающей в ответ на введение аллергена).

Различают 6 типов лейкотриеиов (А, В, С, D, Е, F), причем четыре из них (С—F) содержат остаток цистеина или цистеинил-

NHR1

R1 R2

LTC. Glu Gly

LTD. Н Civ

LTE, Н ОН

LTF, Glu ОН

пептида. Кроме того, недаано были обнаружены изомеры лейкотрие-нов, содержащие заместители в положениях 14, 15. Для иих предложено название «липотриеиы». Наконец, в 1984 г. открыта новая серия метаболитов арахидоновой кислоты в лейкоцитах человека; эти соединения, названные липоксинами (LX) имеют в своей структуре систему из четырех сопряженных двойных связей.

Как и многие другие биорегуляторы липндной природы, лейкотриены долгое время оставались химически неидентифицированными. В 1938 г. В. Фельдберг и Г. Келлаулй ]аметили. что при перфузии изолированного легкого морской свинки раствором, содержащим яд кобры, образуется какое-то вещества, вызывающее сокращение тонкой кишки. Этот эффект, в отличие от действия гистаминв, развивается во времени значительно медленнее. Отсюда произошло название медленно ревги рующее вещество» (от англ. slow-reacting substance, SRS). В начале 50-х годов В. Брохлест установил, что во время анафилаксии образуется сходное вещество — SRS-A. В 60-е годы удалось выяснить, что SRS-A — полярный липид, отличающийся от простагландинов; однако из-за недостаточного количества материала для исследования ei о структура осталась невыясненной и было лишь определено, что SRS-A имеет молекулярную массу около 500 и содержит серу.

Примерно в то же время Б. Самуэльсон. изучавший продукты метаболизма арахидоновой кислоты в полиморфоядерных лейкоцитах кролика, обнаружил новое ди г идро кс и производное, содержащее триеновый хромофор. Далее удалось показать, что это производное, названное позднее лейкотрненом В.. образуется из другого, менее стабильного, но биологически весьма активного вещества. В результате работы исследовательских групп Б. Самуэльсона и Э. Корн была установлена структура LTAi — нестабильного промежуточного соединения в биосинтезе LTB*: и осуществлен его химический синтез, который позволил сделать окончательный выбор между несколькими стерео мерными структурами.

В 1979 г. Б. Самуэльсон сообщил, что SRS-A представляет собой смесь пептидных лейкотриенов, образующихся при реакции LTA< с цистеином и цистеин-содержащими пептидами. Структура пептидных лейкотриенов (LTC— LTF) была подтверждена стереоспецифическим синтезом (Э. Кори и Дж. Рокач).

Сульфидопептидные лейкотриены найдены в различных клетках и тканях млекопитающих: полиморфоядерных лейкоцитах, моноцитах, макрофагах, легких, брюшной полости. Они синтезируются и некоторыми трансформированными клетками, например клетками базофильной лейкемии крыс. Более распространены лейкотриены, ие содержащие пептидных фрагментов. Они найдены не только у жиаотных, но и в растениях. Так, LTA и LTB обнаружены в клубнях картофеля.

Лейкотриены и родственные им соединения стали доступны для широких биологических испытаний только после разработки метода их химического синтеза. Пептидные лейкотриены получают из синтетического LTA.j и соответствующего пептида, т. е. по схеме, аналогичной биосинтезу этих соединений; сам LTA^ можно получить как полным химическим синтезом, так и путем химической трансформации арахидоновой кислоты.

По биологической активности лейкотриены значительно превосходят другие известные биорегуляторы, например гистамин. Они играют существенную роль в развитии различных патологических состояний. Миотропные пептидные лейкотриены (LTC4 и LTD ) влияют на процесс дыхания. Лейкотриены активно сокращают гладкие мышцы желудочно-кишечного тракта, действуют и на сердце, вызывая сильное сокращение коронарных сосудов; возможно, они участвуют в развитии ишемии миокарда. Наряду с липоксинами и простагландинами лейкотриены служат также важными регуляторами иммунной системы.

Таким образом, существуют два глввиых пути метаболизма арахидоновой кислоты: циклооксигеназный — до простагландинов и тромбоксаноа и липоксигеназный — до лейкотриенов и липокси-иов. Вместе с другими реакциями окисления они входят в общую сеть процессов метаболизма, называемую «каскадом арахидоновой кислоты» (рис. 367). Как правило, в клетках и тканях экспресси-рованы не все ферменты каскада, поэтому состав метаболитов ара-

759

Простаглаидины н тромбоксаны. Лейкотриены

Пипоксин 8

760

Низкомолекулярные био ре гу л я то ры

хидоновой кислоты может служить характеристикой функционального состояния клеток. Активность многих широко применяемых лекарственных препаратов системного типа (например, аспирина) связана с их воздействием на одну или несколько ступеней этого каскада.

Яды и токсины

Вмткоп (Wttkop) Бернжард (р. 1917), американский кимик. Окончил Мюнхенский университет (1938), с 1957 г.— заведующий лабораторией химии Национальных институтов здоровья в Бе гесде (США). Основные работы посвящены б и оо pre ни ческой химии низко-молекулярных веществ (алкалоиды, токсины, фармакологически активные амины) и биополимеров (нуклеиновые кислоты и белки). Разработал метод расщепления пептидов бромциа-ном (совместно с Э. Гроссом).

Термином «яд» обозначаются любые вещества или смеси веществ, попадание небольших количеств которых в живые организмы приводит к их заболеванию или гибели. Токсинами обычно называются яды, выделяемые живыми организмами, хотя для токсинов позвоночных термин «яд» употребляется столь же часто.

Яды и токсины — это, как прааило, вещества аысочайшей биологической активности и исключительной селективности. Внимание к иим в повседневней жизии связано с опасностью отравления, и не удивительно, что тест на токсичность является обязательным для пищевых продуктов, кормов, всех лекарственных, косметических и парфюмерных средств, пестицидов и т. д. В принципе, любое вещество обладает той или иной степенью токсичности для каждого организма. Еще Т. Парацельс подчерки

страница 101
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113

Скачать книгу "Биоорганическая химия" (11.1Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]

п»ї
Rambler's Top100 Химический каталог

Copyright © 2009
(21.11.2017)