Биологический каталог




Биоорганическая химия

Автор Ю.А.Овчинников

иэкомолекулярные биорегуляторы

О

л

-ocn

Н3С

Ми*Оммцнн Л

М.итвмицин В Ми омн ин С

Порфиромицм н

1 ,r3

[;:nr*

R' R8 R3

ОСНз н ОСН3

NH н оснэ

NH ОСН3

ОСНз СН3 он

Митомицины А, В и С, а также порфиромицин представляют собой комплекс противоопухолевых антибиотиков, продуцируемых несколькими видами Streptomyces. Впервые они обнаружены японскими исследователями в 1956 г., а их строение определено химическим и рентгеноструктурным анализом в 1962 — 1976 гг. Описаны полные синтезы ми томи ци но в и множества их производных и аналогов. Из них ряд соединений проявляет большую активность против отдельных видов опухолей (лейкопения) и меньшую токсичность. Наиболее поразительной чертой химического строения митомицинов является присутствие в молекулах азиридинового цикла, редко встречающегося среди природных соединений.

Митомицины — быстродействующие бактерицидные и цитоток-сичные реагенты, и устойчивость к ним клеток некоторых бактерий может быть объяснена только барьерами проницаемости. Мишенью действия митомицинов является ДНК — они быстро подавляют репликацию и вызывают разрушение существующей ДНК даумя путями: во-первых, образованием модифицированных пуриновых звеньев (одно звено на 200—300 пар оснований) и, во-вторых, бифункциональным связыванием двух комплементарных цепей ДНК (одна «сшивка» на 2000—5000 пар оснований). Интересно, что вирусная ДНК, в отличие от ДНК клеток хозяина, митомицина-ми почти не разрушается. Обязательным условием действия митомицинов является их предварительное восстановление с помощью NADH in vivo.

Полиеновые макролидные антибиотики

Широкое применение антибиотиков, сопровождающееся подавлением нормальной бактериальной микрофлоры, привело в конце 50-х — начале 60-х годов к участившимся случаям грибковых заболеваний, в особенности микозов желудочно-кишечного тракта и дыхательных путей. Это стимулировало изучение и внедрение в практику антифунгальиых антибиотиков. Среди них наиболее важную группу составляют полиеновые макролиды. В СССР в настоящее время промышленность выпускает 4 антибиотика этой группы: амфотерицин В, нистатин, леворин и трихомицин; в мире употребляются в основном первые два из них и кандицидин, главный компонент которого идентичен леворину Аг.

Для полиеновых макролидов характерно наличие в молекуле сопряженной системы двойных связей, по количеству которых их классифицируют как три-, тетра-, пента , гекса- или гептаены Благодаря сильному и специфичному поглощению из-за наличия полиенового хромофора обнаружение этих антибиотиков сравнительно несложно, однако их выделение, очистка, разделение на компоненты и характеристика сильно затруднены. В настоящее время известно около 70 антибиотиков этого типа.

В химическое изучение полиеновых макролидов большой вклад внесли такие известные ученые, как А. Коуп, О. Цедер, А. Бёрч и К. Джерасси, а в последние годы — Ю. Д. Шенин и особенно польские исследователи Э. Боровский и др., благодаря усилиям которых стали известны структуры всех основных антибиотиков такого типа, а в случае амфотерицина В (см. с. 601) и полная

стереохимия, определенная ре нтге неструктурным анализом в 749 1970 г.

Широко применяемые макролндные антибиотики обладают Антибиотики цвиттер-ионным характером и поэтому плохо растворимы в воде. Нистатин и леворин применяются только местно и плохо всасывают-

Леворчи А;

ся при оральном применении. Внутривенно, для лечения системных микозов, применяют только амфотерицин В. Для улучшения растворимости полиеновых антибиотиков предложено использовать их N-ацетильные и некоторые другие производные, например н-бутила-миды, четвертичные соли и N-диметилами помети л иденовые производные метиловых эфиров.

В отличие от всех рассмотренных аыше антибиотиков, мишенью действия полиеновых макролидов является не конкретная макро молекула, а важнейшая часть клетки в целом — ее мембрана. Поскольку опосредованно полиены влияют и на многие другие функции клеток, обнаружение этого факта оказалось непростым и только в 1961 г. удалось прямо доказать их мембраноповреждаю-щее действие. Дальнейшие исследования развивались также не слишком быстро, и модель А. Финкельштейна и Р. Хольца предло жена только в 1973г. (см.с.601). В настоящее время сложилось следующее представление о механизме действия полиеновых макролидов. Они влияют исключительно на организмы, которые содержат в мембранах своих клеток стерины, имеющие З^-гидроксигруппу и достаточно длинную цепь при С—17, и поэтому практически не действуют на большинство бактерий. В отношении стеринов также проявляется некоторая избирательность: мембраны грибов, содержащие эргостерин, подавляются сильнее, чем человеческие эритроциты или клетки почек, содержащие холестерин, хотя токсичность полиенов, вообще говоря, весьма высока. Стерины связываются с антибиотиками в соотношении 1:1. В результате действия крупных

750 антибиотиков этой группы (гептаенов или нистатина) в мембране

- образуются отверстия (поры) радиусом порядка 0,4 нм, через кото-

Ниэкомолекулярные рые из клетки свободно выходят иоиы одновалентных металлов,

биорегуляторы некоторые анионы и небольшие нейтральные молекулы, например

глюкоза (см. с. 601). Более мелкие полиеновые макролиды, например филипин 111, в цитоплазматических мембранах клеток образуют еще более крупные отверстия.

Помимо полиеновых макролидов, способностью изменять проницаемость мембран обладает еще одна большая и разнородная в химическом отношении группа антибиотиков — ионофоры (см. с. 590).

Гризеофульвин

Из антифушальных антибиотиков других типов особого внимания заслуживает гризеофульвин. Первоначальные данные о низкой фунгистатической активности долго препятствовали его применению, и только с 1958 г. он стал употребляться для системного лечения трихофитии и других тяжелых поражений нитчатыми грибами.

Гризеофульвин выделен из Penicillium griseofulvum еще в 1939 г., а его строение установлено в 1952 г. Гризеофульвин вызывает искривление и скручивание гифов грибов. Механизм его действия не вполне ясен. По-видимому, он связывается с белками, участвующими в сборке тубулина в микротрубочки, подавляя образование микротрубочек и расхождение хромосом в митозе.

Фитонциды

Хотя все вышеописанные практически важные антибиотики имеют микробное происхождение, вещества с антибиотической активностью были найдены и у растений. По предложению Б. П. Токи-на (СССР), проводившего такого рода работы уже в 1928—1929 гг.,

эти вещества были названы фитонцидами. Фитонциды выделены, в 751

частности, из сока чеснока и лука, а позднее обнаружены в летучих -¦-

фракциях, полученных из листьев березы, черемухи, желтой акации Антибиотики и других растений, из древесины различных аидов кедра, корней сложноцветных и т. д.

В широком смысле слова фитонциды — вторичные метаболиты растений, относящиеся к соединениям различных классов (терпеноиды, флавоноиды фенольные вещества и т. д.). В виде смесей они нередко проявляют заметное бактерицидное или фунгицидиое действие. Поэтому понятно утверждение, что лес создает мощную «фитонцидную зону» (летом 1 га лиственного леса выделяет до 2 кг летучих веществ в сутки) и лесной воздух содержит в 200—250 раз меньше микробов, чем городской.

Фитонциды усилиаают звщнтные силы как организма-хозяина, так и организма человека. Так, фитонциды чеснока и лука влияют ингибирующим образом иа рост брюшнотифозных, холерных и дизентерийных бактерии. Основные биологически активные компо ненты чеснока и лука — соответственно аллиции и так называемый лакриматорный фактор — образуются из неактивных предшественников (аллиина у чеснока и лакриматорного предшественника у лука) при поареждении клеток растений под влиянием пиридоксаль-содержащих ферментов —аллииаз. При конденсации трех молекул аллиина образуются также ахоеиы, например 6 цис ахоен, обладаю щие сильной антитромботической активностью.

Ланриматорный предшественник

В заключение этого раздела следует остановиться иа двух аспектах. Применению антибиотиков, которое полиостью изменило характер химиотерапии, альтернативы пока нет, хотя оно и привело к ряду неприятных побочных последствий, в частности к увеличению числа и тяжести аллергических заболеваний. В то же время массированное использование антибиотиков многие ученые рассматривают как один из самых широкомасштабных генетических экспериментов в истории Земли. Действительно, распространение резистентных штаммов микроорганизмов приобрело небывалый размах, и для борьбы с ними необходимы все возрастающие усилия микро

752 биологов и химиков, направленные на нзыскание новых и модифи-

- кацию старых антибиотиков. Поэтому внимание к изучению и

Низколлолекулярные производству антибиотиков не ослабевает, а производство антибио-

биорегуляторы тиков стало одной из ведущих отраслей биотехнологии (рис. 364).

Рис. 364. Пилотная установка для получения антибиотиков.

фон Эйлер |von Euler| Ульф (р. 1905), шведский физиолог. Окончил Каролинский институт в Стокгольма (1930), с 1939 г.— профессор Каролинского института физиологии в Стокгольме Основные работы связаны с выяснением механизма действия химических медиаторов ¦ нервных окончаниях. Открыл простагландины (1934—1935) и норадреналин (1946—1948). Лауреат Нобелевской премии по физиологии и медицине (1970).

Простагландины и тромбоксаны. Лейкотриены

Простагландины и тромбоксаны

Простагландины и тромбоксаны — биорегуляторы липидной природы, представляющие собой оксигенироваиные производные полиеновых жирных кислот, содержащих в углеводородной цепи пяти-или шестичлеиные циклы. Они обнаружены практически во всех тканях млекопитающих и обладают исключительно высокой и разносторонней физиологической активностью. Квк правило, простаглвндины не накапливаются в тканях и органах в свободном виде, а синтезируются внутриклеточными ферментами в ответ на биологический стимул и оказывают свое действие глааным образом в непосредственной близости от места образования. Исследования

простагландинов, где тесно переплелись химические, биологические, фармакологические, медицинские и даже сельскохозяйственные аспекты, наглядно продемонстрировали возможности биоорганической химии в изучении сложных явлений живой природы.

Исторический очерк. В 30-х годах нашего столетия гинеколог Р. Курцрок и фармаколог Ч. Либ (США) обнаружили, что в семенной жидкости человека присутствует фактор, способный вызвать сильное сокращение или расслабление гладких мышц матки, а несколько позже У. фон Эйлер (Швеция) и М. Гольдблатт (Великобритания) нашли, что при инъекции животным он не только стимулирует гладкую мускулатуру, ио и влияет иа артериальное давление. Исследовав химическую природу нового фактора, У. срон Эйлер отнес его к классу липидов и предложил название «простаглан-дин» (PG), так как считал, что он образуется в предстательной железе (от лат. prostata). Успехи а исследовании структуры простагландинов во многом связаны с именем шведского ученого С. Берг-стрёма. Благодаря использованию таких методов, как противоточное распределение, хроматография на бумаге, газовая хроматография и масс-спектрометрия, С. Бергстрёму уже к концу 50-х годов удалось выделить индивидуальные соединения, а в 1962 г. установить строение первых трех простагландинов, которое было подтверждено в 1963 г. С. Абрахамсоном с помощью ре нтге неструктурно го анализа.

В 1965 г. группами С. Бергстрема (Швеция) и Д. ван Дорпа (Нидерланды) было установлено, что простаглаидины образуются в результате ферментативного окисления арахидоновой кислоты. Благодаря этому открытию проста ландины, препаративно полу чаемые путем биосинтеза, стали легкодоступны для биологических испытаний, что позволило изучить разнообразные аспекты их ф зиологического действия. Одновременно начались работы по химическому синтезу простагландинов, значительный вклад в которые внес Э. Кори (США).

В 1976 г. группами Дж. Вейна (Великобритания) и Б. Самуэль-сона (Швеция) были обнаружены новые метаболиты арахидоновой кислоты — простациклин (PGlj) и трем бокса и АПТХА*), также обладающие высокой биологической активностью.

В настоящее время известно 10 типов простагландинов (А, В, С, D, Е, F, G, Н, 1, J) и 2 типа тромбоксанов (А и В). Все простаглаидины имеют цикло пента новое кольцо, несущее кислородсодержащие функциональные группы. Для тромбоксанов характерен тетрагидропирановыи цикл. Простаглаидины и тромбок саны — карбоновые кислоты, содержащие в положении 15 аллиль-иую гидроксильную группу. В зависимости от числа двойных связей в молекуле они подразделяются иа три серии, обозначаемые подстрочными индексами 1, 2 и 3. Для простагландинов F в подстрочном индексе дополнительно указывается конфигурация {а. или |i) гидроксильной группы при С—9 (рис. 365).

Простаглаидины и тромбоксаны — весьма реакционноспособные соединения. Некоторые из них, например PGA;, PGH^, ТХА», реагируют с компонентами плазмы крови, в частности с альбумином, теряя при этом биологическую актианость. Напротив. PGI стабилизируется альбумином. Химическая нестабильность простагландинов и тромбоксанов связана с наличием а иих а ильной гид роксильдой группы, которая сравнительно легко эпимеризуется, окисляется или отщепляется, что приаодит к потере активности содержащих простаглаидины лекарственных препаратов.

Синтез простагландинов с природной конфигурацией всех хиральных центров молекулы является сложной задачей. В первых работах получались рацемические соединения, но впоследствии были разработаны стереос ецифические схемы синтеза, приводящие

753

Простаглаидины и тромбоксаны. Лейкотриены

Бергстрём IBergstrdml Сум (р. 1916). шведский биохимик, иностранный член АН СССР (1976). Окончил Каролинский институт в Стокгольме (1943), в 1970— 1983 гг.— ректор этого институте. Основные работы посвящены изучению структуры и функции простагландинов. Изучал биосинтез и обмен желчных кислот, холестерина, простагландинов. Лауреат Нобелевской премии по физиологии и медицине (1982, совместно с Б. Семуэ ьсоном и Дж. Вейном).

Самувльсон ISamuetsson) Беигт Ин

мар (р. 1934), шведский биохимик. Окончил Каролинский институт в Стокгольме (1961); с 1973 г.— профессор, а с 1983 г.— ректор этого же института. Известен работами в области изучения простагландинов. Лауреат Нобелевской премии по физиологии и медицине (1982, совместно с С. Бергстремом и Дж. Вейном).

754

Низкомолекулярные биорегуляторы

Рис. ЗоД. Строение важнейших простагландинов и тромбоксннов

к оптически активным простагландинам, например осуществленный Э. Кори синтез PGFlri, имеющего 5 хиральных центров. Из циклопеитадиена (о) конструируется циклическая часть молекулы, которая содержит функциональные заместители, характерные для PGF..,, и реакционноспособные группы, необходимые для наращивания боковых цепей. При этом строго контролируется конфигурация создаваемых хиральных центров. Образовавшиеся антиподы разделяются кристаллизацией с ( + ) -эфедрином. Синтои (б) (т. е. ключевое промежуточное соединение, в котором созданы реакционноспособные группировки, необходимые для последующих химических

страница 100
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113

Скачать книгу "Биоорганическая химия" (11.1Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]

п»ї
Rambler's Top100 Химический каталог

Copyright © 2009
(19.08.2017)