Биологический каталог




Механизмы внутриклеточной сигнализации

Автор З.И.Крутецкая, О.Е.Лебедев, Л.С.Курилова

et al., 1991).

Ряд селективности 1Р3-чувствительных Са"+-каналов из клеток мозжечка имеет вид: Ba"*>Sr >Ca"*>Mg" >Мп"*Жт. Проводимости каналов для этих катионов составляют (пСм): Ва"+ (85) > Sr* (77) > Са"* (53) > Mg2+ (42) (Bezprozvanny, Ehrlich, 1994). Канал проницаем также для ионов Мп2+; проводимость канала для Мп2* составляет 17 пСм (Striggow, Ehrlich, 1996b).

1Р3-чувствительные Са~*-каналы из ядерной оболочки ооцитов Xenopus также имеют слабую селективность для двухвалентных катионов по отношению к одновалентным: РСа27РК* = 8. Проводимость канала для Са-1 составляет 50 пСм. Канал имеет 3 подуровня проводимости (Мак, Foskett, 1994; Parys, Bezprozvanny, 1995).

Таким образом, выброс Са~+ из внутриклеточных депо (CP или ЭР) в ответ на возбуждение клетки может происходить в результате открывания Са* -активируемого Са"+-канала (рианодииового рецептора) или (Рз-активируемого Са2'-канада (1Р3-рецептора).

5.3. Механизмы входа Са2+ в клетки

Ионы кальция необходимы для жизнедеятельности практически всех животных и растительных организмов. Многие ai онисты рецепторов кроме мобилизации Са2+ из внутриклеточных депо вызывают также вход Са" в клетку из наружной среды. Поступление ионов кальция в клетку происходит, главным образом, по кальциевым каналам. Выделяют два класса кальциевых каналов: потенциал-зависимые и рецептор-управляемые. Рецептор-управляемые Са2+-канады связаны с мембранными рецепторами, взаимодействующими в основном с нейромедиаторами и гормонами.

5.3.1. Типы и структурно-функциональная организация потенциал-зависимых Са2+-каналов

Потенциал-зависимые Са2+-каналы идентифицированы в плазматической мембране клеток, обладающих электрической возбудимостью, в частности клеток сердечной мышцы, гладкомышечных, эндокринных, нервных клеток, скелетных мышечных волокон, клеток электрорецепторов скатов и т.д. (Ходоров, 1975; Костюк, 1986; Hille, 1992; см. кн. Крутецкая, Лонский, 1994; Крутецкая, Лебедев, 20006; Hille, 2001).

Кинетика всех Са~~-каналов сходна с таковой потенциал-зависимых Na+- и К+-каналов. Са2"-каналы активируются при деполяризации и затем инактивируются. Однако при одинаковой температуре постоянные времени активации (тт) и инактивации (тн) для Са2"-каналов в 50 раз больше, чем для Ыа+-каналов. Инактивация Са~т-каналов более сложная, чем Na'-каналов. В дополнение к потенциал-зависимой инактивации в некоторых клетках обнаружена Са"-зависимая инактивация, возникающая в результате повышения [Са2+], во время деполяризующего импульса (Hille, 1992, 2001).

Многие двухвалентные ионы подавляют токи через Са~+-каналы (Hille, 1992; см. обз. Spedding, Paoletti, 1992; Mori et al, 1996; Hille, 2001). В основе такого действия лежит конкурентное связывание Са*+-каналом блокирующих ионов. Весьма эффективно конкурируют с ионами Са~" ионы La'r. По способности связываться с Са2+-каналами мембраны мышечных волокон морского желудя катионы располагаются следующим образом: La3*>Zn2+=Co2~=Fe2+>Mn2+>Ni2+>Ca2">Mg2~ (Hagiwara, Takahashi, 1967). Катионы Ni24, Cd2+, Co2+ и Mn2+ широко используют в качестве блокаторов Са"т-каналов.

Идентифицировано значительное число органических блокаторов Са2-каналов, называемых антагонистами Са"т-каналов (Hille, 1992; Spedding, Paoletti, 1992; Mori et al., 1996; см. кн. Крутецкая, Лебедев, 20006; Hille, 2001). Са2+-антагонисты - липофильные азотсодержащие соединения - представлены веществами трех химических групп. Первую группу составляют производные фенилалкиламина (верапамил, галлопамил, Д-600), вторую - производные 1,4-дигидропиридинов (нифедипин, никардипин. нитрендипин, нимодипин), третью производные бензотиазепина (дилтиазем, клентиазем). Антагонисты СгГ-каналов широко используют в клинике как антиаритмические и сосудорасширяющие средства. Антагонисты Са" -каналов предпочтительно действуют на Са"+-каналы L-типа, что отличает их от каналов других типов. Однако при высоких концентрациях эти блокаторы также ингибируют Ыа- и К+-каналы, т.е они не абсолютно специфичны к Са"+-каналам.

Эффект фенилалкиламинов (верапамил, Д-600) сходен с действием местных анестетиков. Блокирование Са"+-каналов этими агентами зависит от частоты следования деполяризующих импульсов (Hille, 1992; Hering et al., 1997). Четвертичные производные Д-600 действуют с внутренней поверхности мембраны и достигают рецепторного участка, только когда ворота открыты. По-видимому, ворота Са"-канала (так же как Na+- и К+-каналов) расположены на внутренней стороне мембраны. Далее находится широкое устье с гидрофобным связывающим участком.

Выявлены также агонисты Са2+-каналов. Например, Bay К 8644 и CGP 28392, производные 1,4-дигидропиридина, вызывают увеличение кальциевых токов (Mori et al., 1996).

На основании электрофизиологических и фармакологических исследований выделяют следующие типы потенциал-зависимых Са-каналов: L, Т, N, Р, Q и R, различающиеся пороговыми уровнями активации, временем жизни в открытом состоянии, скоростью инактивации, величиной элементарной проводимости и фармакологическими свойствами (Dascal, 1990; Hille, 1992; Spedding, Paoletti, 1992; Hofmann et al., 1994; см. кн. Крутецкая, Лонский, 1994; Catterall, 1996; Mori et al., 1996; Randall, 1998; см. кн. Крутецкая, Лебедев, 20006; Catterall, 2000; Hille, 2001). В последнее время предложена новая классификация потенциал-зависимых Са" -каналов, в соответствии с которой выделяют три семейства Са2+-каналов (Cavl, Cav2 и Cav3) (Ertel et al., 2000; Catterall, 2000).

Дигидропиридин-чувствительные Са2+-каналы L-типа (long-lasting) (семейство Cavl) изучены лучше других потенциал-зависимых Са"-каналов и идентифицированы во многих клетках: нейронах периферической и центральной нервной системы, клетках сердечной и скелетной мышц, клетках гладких мышц позвоночных, нейронах моллюсков (Hille, 1992, 2001; Abernethy, Soldatov, 2002). Так, Са2"-каналы L-типа играют определяющую роль в сократительной активности клеток скелетных мышц. Эти каналы активируются при высоких потенциалах на ме

страница 37
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77

Скачать книгу "Механизмы внутриклеточной сигнализации" (3.04Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]

п»ї
Rambler's Top100 Химический каталог

Copyright © 2009
(20.10.2019)