Биологический каталог




Механизмы внутриклеточной сигнализации

Автор З.И.Крутецкая, О.Е.Лебедев, Л.С.Курилова

ации, устраняющие тирозинкиназную активность, подавляют также биологическую функцию рецептора. Важность каталитического киназного домена подтверждается высокой степенью консерватизма структуры рецепторных тирозинкиназ, цитоплазматических тирозинкиназ и протеинкиназ, фосфорилирующих белки по остаткам серина и треонина (Cadena, Gill, 1992).

Механизм, посредством которого связывание лиганда приводит к активации тирозинкиназы, далек от полного понимания. Наибольшее распространение получила межмолекулярная модель, в соответствии с которой связывание факторов роста вызывает олигомеризацию (димеризацию) рецепторов и активацию тирозинкиназы. Таким образом, димеризация рецепторов является необходимой для полной активации тирозинкиназы (Ullrich, Schlessinger, 1990; Schlessinger, Ullrich, 1992; Heldin, 1995).

Активированные рецепторные тирозинкиназы передают информацию путем фосфорилирования белков и путем белок-белковых взаимодействий. После связывания лиганда происходит быстрое аутофосфорилирование С-терминальных остатков тирозина на молекуле рецептора. В результате аутофосфорилирования удаляются конкурентные вещества, создаются условия для фосфорилирования экзогенных субстратов, образуются участки для связывания белков, содержащих SH2и8Н3-домены (Schlessinger, Ullrich, 1992; Schlessinger, 1994; Pawson, 1994, 1995; Marshall, 1995).

Sib- и SHj-домены представляют собой малые белковые модули, которые опосредуют белок-белковые взаимодействия в сигнальных путях, активируемых тирозинкиназами (Schlessinger, 1994; Pawson, 1994, 1995; 4 Hunter, 1996). SH2- и SHi-домены входят в состав многих белков, участвующих в процессах внутриклеточной сигнализации. Два домена часто обнаруживаются вместе в одном и том же белке. Однако, некоторые белки содержат один SH2- или 8Н3-домен, в то время как другие белки содержат несколько копий каждого домена. Локализация SH2- и SH3-доменов в белке также варьирует.

Выделяют две основные группы белков, содержащих SH2- и SH3-домены. К первой группе относятся белки, имеющие известную энзиматическую активность: цитоплазматические тирозинкиназы семейства Src, АЫ, Csk (Slb-домен, 8Н3-домен); ФЛСу (два SHr-домена, 8Н3-домен); САР120-белок, активирующий ГТФазу Ras белка (SH2-домен, 8Н3-домен); тирозинфосфатазы РТР1С (два SHi-домена) и PTP1D (SH-PTP2/SYP) (два 8Н2-домена); регуляторная субъединица р85 фосфатидилинозитол-3-киназы (два 8Н2-домена, 8Н3-домен). Ко второй группе относятся адапторные белки, состоящие исключительно из SH2- и SHi-доменов: белок She (8Н2-домен); белок Nek (8Н2-домен, три SH3-домена); белок Crk (8Н2-домен, два 8Н3-домена); белок Grb2 (growth-factor-receptor-binding protein), связывающийся с рецепторами ростовых факторов (8Н2-домен, два SHj-домена); субъединица р85 фосфатидилинозитол-3-киназы (Pawson, 1994, 1995; Schlessinger, 1994). В качестве субстратов для тирозинкиназ могут также выступать структурные белки, такие как аннексии I и аннексии II, эзрин, винкулин, талин, тензин, паксиллин, кавеолин (Hunter, 1996).

Так, регуляторный СООН-домен рецептора ЭФР содержит по меньшей мере 5 остатков тирозина, которые подвергаются аутофосфорилированию. С фосфорилированным регуляторным доменом рецептора ЭФР связываются GAP-белок Ras белка, ФЛСу, белок Grb2 и белок She. Основным участком связывания для ФЛСу является Туг-992, в то время как Grb2 и She взаимодействуют с Туг-1068 и Туг-1173, соответственно. Интересно, что белок She может фосфорилироваться по Туг-317, который служит связывающим участком для БН^-домена Grb2 белка (Schlessinger, 1994: Boonstra et al, 1995).

В мембране образуются гетеромерные комплексы, состоящие из аутофосфорилированного рецептора и белков, содержащих SH2- и SH3-домены. В результате происходит фосфорилирование белков по остаткам тирозина (Schlessinger, Ullrich. 1992; Schlessinger, 1994; Pawson, 1994, 1995; Marshall, 1995). Информация передается в клетку путем фосфорилирования связанных белков, а также других субстратов. включающих протеинкиназы, специфичные к остаткам серина и треонина. Рецепторы с тирозинкиназной активностью играют важнейшую роль в процессах роста и дифференцировки клеток. Мутации, нарушающие регуляцию тирозинкиназы, приводят к неконтролируемому делению и трансформации клеток.

Рецептор гормона инсулина. Рецептор инсулина относится к суперсемейству рецепторов, имеющих собственную тирозинкиназную активность (Ullrich, Schlessinger, 1990; Cadena, Gill, 1992; Hunter, 1995, 1996; Saltiel, 1996). К семейству инсулинового рецептора относятся также рецепторы инсулиноподобного фактора роста-1 (insulin-like growth factor-1) и инсулин-связанные рецепторы (insulin-related receptors), агонисты которых в настоящее время не идентифицированы (Fantl et al.. 1993). Рецептор инсулина представляет собой гетеротетрамер, состоящий из двух а- и двух Р-субъединиц (рис. 17). Связывающая гормон экстраклеточная сс-субъединица связана дисульфидной связью с трансмембранной Р-субъединицей, содержащей цитоплазматический тирозинкиназный домен. В экстраклеточной области рецептора содержатся участки, богатые цистеином. После связывания инсулина происходит быстрое аутофосфорилирование Р-субъединиц рецептора по нескольким специфическим остаткам тирозина и активация тирозинкиназной активности. По мнению ряда авторов, связывание инсулина приводит к тому, что каждая Р-субъединица фосфорилирует себя путем внутримолекулярной цис-реакции (Saltiel, 1996; White, 1996).

Другие работы свидетельствуют о том, что фосфорилирование Р-субъединиц происходит по механизму межмолекулярного транс-фосфорилирования (White, 1996). Основные участки тирозинового фосфорилирования сосредоточены в двух областях Р-субъединицы: С-терминальном домене (Туг-1316 и Туг-1322) и области, окружающей Туг-1146, Туг-1150, Tyr-1151 (Fantl et al., 1993; White, Kahn, 1994). После связывания инсулина происходит аутофосфорилирование Туг-1150, необходимое для активации рецептора. Далее наблюдается фосфорилирование Туг-1151 и Туг-1146 (Levine et al., 1991; Walton, Dixon, 19

страница 20
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77

Скачать книгу "Механизмы внутриклеточной сигнализации" (3.04Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]

п»ї
Rambler's Top100 Химический каталог

Copyright © 2009
(17.11.2019)