Биологический каталог




Механизмы внутриклеточной сигнализации

Автор З.И.Крутецкая, О.Е.Лебедев, Л.С.Курилова

и т. д.). Благодаря пероксидазной активности, связанной с липоксигеназами, гидропероксипроизводные АК могут восстанавливаться до гидроксипроизводных - моногидроксиэйкозатетраеновых кислот (ГЭТЕК).

Первой описанной липоксигеназой из тканей млекопитающих была 12-липоксигеназа, хотя наибольшее значение имеет метаболизм АК, связанный с активностью 5-липоксигеназы, приводящей к образованию биологически активных лейкотриенов (Davies et al., 1984; Lapetina, 1990; Ford-Hutchinson, 1990). Лейкотриены являются медиаторами аллергических и воспалительных процессов. Эти производные синтезируются в нейтрофилах, эозинофилах, моноцитах, тучных клетках, макрофагах и других клетках.

в

Рис. 15. Структура наиболее известных ингибиторов метаболизма арахидоновой кислоты.

а - 4-бромфенацилбромид, о - нордигидрогуаретиковая кислота, в - индометацин, г - аспирин.

Классическими ингибиторами липоксигеназ являются нордигидрогуаретиковая кислота (НДГК) (рис. 15), З-амино-1-3-(трифторметил) фенил-2-пиразолин (BW755C) (Turk et al., 1985; Needleman et al., 1986), этакриновая кислота, кетоконазол, лонапален, 15-ГЭТЕК (Male et al., 1987), фенидон и 5,8,11-эйкозатрииновая кислота (ЭТИК) (Byczkowski et al., 1992). Обнаружены специфические ингибиторы 5-липоксигеназы: А-63162, WY-50295 (Huang et al., 1992), 2,3,5-триметил-6-( 12-гидрокси-5,10-додекадиинил)-1,4-бензохинон (А А-861) (Yoshimoto et al., 1982), фускозид- противовоспалительный агент из морских организмов (Jacobson, Jacobs, 1992 а, 1992 b). Эффективными блокаторами 5-липоксигеназы также являются флавоноид цирсилиол (Yoshimoto et al., 1983), каффеиковая кислота и ее метиловый эфир (Koshihara et al., 1984). 12-липоксигеназа из тромбоцитов специфически ингибируется флавоноидом байкалейном (Sekiya, Okuda, 1982). Эскулетин (6,7-дигидроксикумарин) блокирует 5-липоксигеназу из клеток мастоцитомы и 12-липоксигеназу из тромбоцитов. 5-липоксигеназа и 12-липоксигеназа блокируются фенотиазиновыми производными хлорпромазином, флуфеназином и трифлуоперазином (Hamasaki, Tai,

1985) . Наиболее эффективным и специфическим ингибитором 5- и 12-липоксигеназ является госсипол - полифенольное соединение из хлопчатника. В концентрациях 0,3 и 0,7 мкМ госсипол вызывает 50%-ное блокирование 5- и 12-липоксигеназ из лейкемических базофилов крысы. Как и эскулетин, госсипол более избирательно действует на 5-липоксигеназу (Hamasaki, Tai, 1985). 5,8,11,14-эйкозатетраиновая кислота ингибирует 12- и 15-липоксигеназы, а также цитохром Р-450 (Capdevila et al., 1988). а-Токоферол эффективно блокирует активность 5- и 15-липоксигеназ в опытах in vitro и in vivo (Бакалова и др., 1988). Предполагают, что способность ингибировать липоксигеназу является неотъемлемым свойством фенольных соединений (Dohi et al., 1991).

Эпоксигеназный путь окисления АК. В мембранах эндоплазматического ретикулума практически всех клеток локализована система монооксигеназного окисления, обладающая смешанными функциями и низкой субстратной специфичностью. Ее основной компонент цитохром Р-450 (цит. Р-450), названный так за характерный спектр поглощения восстановленного комплекса с СО в области 450 нм, был выделен и подробно изучен в середине 70-х годов (Needleman et al.,

1986) . В клетках некоторых тканей (кора надпочечников) монооксигеназная система локализована в мембранах митохондрий.

В микросомной системе окисления происходит метаболизм практически всех липофильных субстратов: эндогенных соединений, таких как стероидные гормоны, холестерин, липорастворимые витамины, простагландины и ЖК; экзогенных соединений (ксенобиотиков) -гидрофобных ядов, лекарств, канцерогенных веществ, пестицидов, инсектицидов.

Окисление гидрофобных субстратов в микросомах идет по трем основным путям: 1) включение атома кислорода между атомом водорода и каким-либо другим атомом молекулы субстрата (реакция гидроксилирования); 2) присоединение дополнительного атома кислорода по л-связи (эпоксидирование); 3) присоединение атома кислорода к паре свободных электронов.

Установлено, что кроме метаболизма по циклооксигеназному и липоксигеназному путям АК и ее продукты могут окисляться с участием цитохром-Р-450-подобных ферментов в основном до эпоксидов (Needleman etal., 1986; Lapetina, 1990).

Р-450 монооксигеназная система широко распространена в природе. Обнаружено, что у млекопитающих она связана со всеми мембранными фракциями клетки, главным образом с эндоплазматическим ретикулумом и митохондриями. Цитохомы Р-450 относятся к особому суперсемейству ферментов-монооксигеназ и представляют собой амфипатические белки молекулярной массой 57 кДа (500 аминокислот). Цитохромы Р-450 из эндоплазматического ретикулума являются интегральными мембранными белками, заякоренными в мембране с участием одного или двух трансмембранных сегментов, расположенных на N-конце молекулы. Большой каталитический гем-содержащий домен цитохрома Р-450 расположен на цитоплазматической поверхности мембраны эндоплазматического ретикулума (Black, 1992).

Эффективными блокаторами эпоксигеназ являются антимикотические агенты имидазольной природы - эконазол, проадифен, клотримазол, миконазол, кетоконазол (Capdevila et al., 1988; Piomelli, Greengard, 1990).

Одним из наиболее изученных объектов, в котором исследована роль АК и ее продуктов в процессах функционирования клеток, являются макрофаги.

4.3.3. Метаболизм арахидоновой кислоты в макрофагах

Макрофаги играют ведущую роль в процессах фагоцитоза, а также выступают как вспомогательные клетки в других иммунологических реакциях (Adams, Hamilton, 1984). Одним из ключевых событий в активации макрофагов является продукция большого количества эйкозаноидов, продуктов метаболизма АК (Scott et al., 1980). Поэтому именно на примере макрофагов можно более подробно рассмотреть конкретные пути метаболизма и функционирование АК и ее продуктов.

Макрофаги, возникающие в ходе дифференцировки из особых клеток-предшественников, которые находятся в костном мозге, заселяют все без

страница 13
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77

Скачать книгу "Механизмы внутриклеточной сигнализации" (3.04Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]

п»ї
Rambler's Top100 Химический каталог

Copyright © 2009
(18.08.2019)