Биологический каталог




Механизмы внутриклеточной сигнализации

Автор З.И.Крутецкая, О.Е.Лебедев, Л.С.Курилова

м фосфолипазы А2. Фосфолипазы Аг катализируют гидролиз сложноэфирной связи между АК и глицерофосфолипидом в положении sn-2. Эти фосфолипиды включают в себя фосфатидилхолин, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилсерин, фосфатидилинозитиды, фосфатидную кислоту и плазмалогены. В результате гидролиза образуются свободная АК и лизофосфолипиды. 2. Менее прямой механизм состоит в освобождении АК из диацилглицерола (1-ацил-2-арахидоноил глицерола) при действии диацилглицероллипазы. Диацилглицерол образуется при воздействии фосфолипазы С на некоторые фосфолипиды, такие как фосфатидилхолин и фосфатидилинозитол. Ингибитором диацилглицероллипазы является агент RHC 80 267 (Weiss, Insel, 1991). 3. Кроме того, диацилглицерол может активировать протеинкиназу С, которая в свою очередь стимулирует фосфолипазу А2, катализирующую освобождение АК из фосфолипидов (Whatley et al., 1990). 4. Возможно также образование АК в результате активации мембранных рецепторов (например, рецепторов эпидермального фактора роста), приводящей к стимуляции связанной с ними тирозинкиназы, которая в свою очередь непосредственно активирует фосфолипазу А2 (Peppelenbosch et al., 1992). Фосфолипаза А? катализирует освобождение АК из фосфолипидов мембран. Образование свободной АК в результате действия фосфолипазы А2 ингибируется производными гидроксибензилидинмалононитрила, известными как тирфостины и являющимися специфическими блокаторами тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (Holowka, Baird, 1992). 5. Диацилглицерол может фосфорилироваться диацилглицеролкиназой с образованием фосфатидной кислоты. АК освобождается из фосфатидной кислоты при действии фосфолипазы А2. Ингибитором 1,2-диацилглицеролкиназы служит соединение R59022.

В различных клетках реализуется один или несколько механизмов образования свободной АК. Полагают, например, что в фагоцитах (макрофагах) АК освобождается из мембран в основном в результате действия фосфолипазы А2 (Hamilton, Adams, 1987; Leslie et al., 1988; Wijkander, Sundler, 1989; Balsinde et al., 1990, 1992). В эндотелиальных клетках в освобождении АК участвуют, по-видимому, и фосфолипаза А2, и фосфолипаза С (Whatley et al., 1990). Для эндотелиальных клеток показано также участие протеинкиназы С в регуляции продукции АК. Протеинкиназа С активирует фосфолипазу А2, катализирующую выделение АК (Carter et al., 1989; Whatley et al., 1989).

В тромбоцитах человека только 12-15% АК высвобождается с участием фосфоинозитид-специфичной фосфолипазы С и диацилглицероллипазы (механизм 2). Основная же часть свободной АК образуется при прямом действии фосфолипазы А2 (Nozawa et al., 1991).

4.3.2. Метаболизм арахидоновой кислоты

Свободная АК легко окисляется с образованием очень широкого спектра биологически активных соединений (эйкозанондов): простагландинов (включая простациклин), тромбоксанов, лейкотриенов, различных гидроксикислот (Needleman et al., 1986; Lapetina, 1990). Известны три энзиматических пути окисления АК: с участием мембранно-связанной циклооксигеназы, цитоплазматических

липоксигеназ и эпоксигеназ (цитохром-Р-450-подобных ферментов) (Lapetina, 1990 а; см. обз. Крутецкая, Лебедев, 1993) (рис. 14). Тип окисления АК определяется набором ферментов, который содержит данная клетка.

Рис. 14. Схема метаболизма арахидоновой кислоты.

Циклооксигеназнын путь окисления АК. Циклооксигеназа является гемсодержащим мембрано-связанным ферментом с мол. массой 70 кДа. В фибробластах циклооксигеназа локализована в мембране эндоплазматического ретикулума и ядерной оболочке (Davies et al., 1984). Для окисления АК циклооксигеназой необходим молекулярный кислород (Needlenian et al., 1986). Другие ЖК, такие как эйкозапентаеновая кислота, окисляются циклооксигеназой хуже, чем АК.

Метаболизм АК по циклооксигеназному пути начинается с образования нестабильных промежуточных продуктов, эндопероксидов, после включения двух атомов кислорода в молекулу АК в положениях С-11 и С-15. Дальнейшими продуктами превращений являются простагландины (ПГ) и тромбоксаны (ТК), нестабильные, но имеющие важные биологические свойства соединения, особенно ПГ-Ь (простациклин) и ТК-А2.

В тромбоцитах крови человека основным продуктом эндопероксидов является ТК-А2 (Lapetina, 1990; Nozawa et al., 1991) -вазоконстриктор, который вызывает сокращение гладких мышц сосудов (сужение сосудов), агрегацию тромбоцитов, а также сужение бронхов (Davies et al., 1984; Siess, 1989; Lapetina, 1990; Nozawa et al., 1991). Простагландины D2, E2 и F2a ингибируют функциональную активность тромбоцитов (Nozawa et al., 1991).

В Эндотелиальных клетках АК преимущественно окисляется по циклооксигеназному пути. Основным продуктом эндопероксидов в эндотелиальных клетках сосудов является ПГ-Ь (Lapetina, 1990; Whatley et al., 1990), который расширяет сосуды, ингибирует агрегацию тромбоцитов и сужение бронхов (Davies et al., 1984; Lapetina, 1990 a). Простациклин также стимулирует аденилатциклазу, повышающую внутриклеточную концентрацию цАМФ (Lapetina, 1990). Кроме ПГ-Ь в эндотелиальных клетках синтезируются также простагландины D2, Е2 и F2a (Whatley et al., 1990).

Широко используемыми ингибиторами циклооксигеназы являются нестероидные противовоспалительные агенты: индометацин, аспирин, 1-фенил-З-пиразолидицон, анальгин, бутадион, амидопирин, ибупрофен и кетопрофен (рис. 15). Установлено, что аспирин избирательно ацетилирует остаток Сер-530 циклооксигеназы, что блокирует доступ АК к субстратсвязывающему участку фермента (De Witt et al., 1990). Предположительное ацетилирование Сер-530 аспирином обусловлено специфическим связыванием салицилатной группы с этим участком циклооксигеназы (Wells, Marnett, 1992).

Липоксигеназный путь окисления АК. Липоксигеназы представляют собой цитоплазматические ферменты, катализирующие включение одной молекулы кислорода в АК с образованием гидропероксипроизводных — гидропероксиэйкозатетраеновых кислот (ГПЭТЕК). Гидропероксигруппа может находиться при 5, 11, 12 или 15-м атоме углерода АК (5-ГПЭТЕК, П-ГПЭТЕК

страница 12
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77

Скачать книгу "Механизмы внутриклеточной сигнализации" (3.04Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]

п»ї
Rambler's Top100 Химический каталог

Copyright © 2009
(19.10.2019)