Биологический каталог




Биология антибиотиков животного происхождения

Автор В.Н.Кокряков

а Staphylococcus aureus (Walton, Gladstone, 1976; Walton, 1978), Escherichia coli (Lehrer et al., 1989) и Candida albicans (Lehrer et al., 1988b). Положительный заряд молекул дефенсинов определяет их высокое сродство к отрицательно заряженным компонентам (тейхоевые кислоты, липополисахариды, кислые фосфолипиды) клеточной оболочки микроорганизмов. Благодаря электростатическому взаимодействию происходит адсорбция полипептидов на поверхности микробных клеток. В пользу ведущей роли электростатических сил на первом этапе этого процесса свидетельствуют данные об ослаблении или даже отмене антимикробного действия дефенсинов в присутствии полианионов (ДНК, РНК, полифосфаты, гепарин, липополисахариды) или повышении ионной силы среды выше значения 0.2. Все эти факторы в той или иной степени подавляют сорбцию пептидов на поверхности клеток-мишеней. В этом отношении поведение дефенсинов сходно с таковым, описанным для ядерных оснбвных белков, — гистонов и протаминов (Ждан-Пушкина, 1973).

Наличие в структуре дефенсинов значительного числа неполярных боковых цепей гидрофобных аминокислот обусловливает возможность их внедрения в липофильную фазу бислоя мембран бактерий и грибов. За счет гидрофобных взаимодействий с углеводородными хвостами жирных кислот осуществляется встраивание антимикробных пептидов в мембраны (НШ et al., 1991; Selsted, 1993). Как было выяснено в экспериментах с использованием дыхательных ядов (цианид, 2-л-гептил-4-гидроксихинолин-К-оксид), состояние обмена веществ микробной клетки заметно сказывается на ее чувствительности к действию дефенсинов (Walton, Gladstone, 1976; Lehrer et al., 1989a). Активно метаболизирующие бактерии и грибы являются лучшей мишенью поражающего действия дефенсинов по сравнению с клетками, находящимися в стационарной фазе роста культуры или в условиях анаэробиоза. Этот парадоксальный феномен может свидетельствовать о значении трансмембранного потенциала клеток-мишеней в реализации антимикробного действия дефенсинов. По-видимому, в процессе пенетрации полипептидов через мембраны важную роль играют ориентация электрического поля плазмалеммы и величина ее мембранного потенциала. Благодаря тому что внутренняя поверхность мембран по отношению к внешней заряжена отрицательно, возможен электрофорез катионных (особенно амфипатических) веществ через цитоплазматическую мембрану внутрь микробной клетки. Это свойство электрического поля мембран является третьим важным фактором, определяющим эффективность антимикробного действия дефенсинов. Процесс внедрения и прохождения дефенсинов через мембрану сопровождается нарушением ее структурной целостности с образованием пор, что имеет следствием изменение осмотического барьера клеток-мишеней, вытекание из них жизненно важных компонентов (ионов К, Са, фосфорсодержащих соединений, аминокислот, нуклеотидов, коферментов), диссипацию мембранного потенциала. Дезорганизация при этом мультиферментных комплексов, встроенных в мембрану, приводит к подавлению дыхания, окислительного фосфорилирования, репликации, транскрипции и синтеза белков, т. е. ключевых метаболических процессов микробных клеток. В условиях нарушения структурной целостности мембран вода имеет тенденцию накапливаться в клетках и вызывает набухание, которое может привести к разрыву клеток. Результатом всех этих структурно-метаболических изменений, происходящих под действием дефенсинов, является гибель микроорганизмов.

Мы сознательно остановились на рассмотрении механизмов антимикробного действия дефенсинов, поскольку они в значительной степени свойственны многим природным (Bashford et al., 1986; Bernhei-mer, Rudy, 1986; Kini, Evans, 1989; Raynor et al., 1991; Maloy, Kari, 1995) и синтетическим (Афиногенов, Панарин, 1993) положительно заряженным полимерам, несмотря на наличие у последних ряда специфических структурных свойств.

Наряду с антимикробным действием дефенсины в культуральных условиях могут проявлять и цитотоксические свойства в отношении опухолевых (Lichtenstein et al., 1986а, 1986b) и нормальных клеток (тимоцитов, спленоцитов, лимфоцитов, нейтрофилов, эндотелиоци-тов и эритроцитов) собственного организма (Lichtenstein et al., 1988а, 1988b; Okrent et al., 1990). Предполагается (Lehrer et al., 1993), что дефенсины являются одним из молекулярных агентов, ответственных за реализацию антителозависимой клеточно-опосредованной цитоток-сичности в отношении герпес-инфицированных клеток (Siebens et al., 1979). В какой степени цитотоксическая активность дефенсинов реализуется в условиях организма — это вопрос, который является предметом проводимых в последние годы исследований (Ganz et al., 1992). Внеклеточная локализация части дефенсинов при фагоцитозе и воспалении является убедительно документированным фактом (Ganz, 1987; Panyutich et al., 1991, 1993b). Однако благодаря быстрому и избирательному взаимодействию их с некоторыми плазменными белками, являющимися ингибиторами сериновых протеиназ и получившими в литературе название серпинов (Panyutich, Ganz, 1991), цитоток-сичность дефенсинов вне клетки может быть нейтрализована. В этих условиях они могут оказывать на структуры организма другие воздействия, не приводящие уже к повреждающим эффектам. Другим фактором, определяющим преимущественное воздействие внеклеточно локализованных дефенсинов на микроорганизмы очагов воспаления, кожи и слизистых поверхностей, а не на клетки собственного организма, является липидный состав плазмалеммы бактерий. В частности, в ее составе находится большое количество кислых фосфолипидов (фосфатидилглицерола и кардиолипина), которые практически отсутствуют в плазмалемме эукариотических клеток. Эти фосфолипиды не только маркируют поверхность мембраны бактерий, но и «притягивают» к ней дефенсины за счет более сильных электростатических взаимодействий между положительно заряженными группами пептида и фосфатными группами фосфолипидов. Таким образом реализуется относительная селективность воздействия дефенсинов на микроорганизмы (Hristova et al., 1997) при внеклеточной локализации антиб

страница 6
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74

Скачать книгу "Биология антибиотиков животного происхождения" (3.25Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]

п»ї
Rambler's Top100 Химический каталог

Copyright © 2009
(22.07.2017)