Биологический каталог




Биология антибиотиков животного происхождения

Автор В.Н.Кокряков

од воздействием многочисленных медиаторов воспаления (Henson et al., 1992). Поскольку многие инициирующие воспаление факторы оказывают на сосуды повреждающее действие, перед организмом в этих условиях встает задача сокращения кровопотерь до минимума. Первые сведения о прокоагулирующей активности низкомолекулярных катионных белков (дефенсинов) кролика были получены на моделях in vitro в конце 60-х годов (Saba et al., 1967; Hawiger et al., 1969). В ее основе лежит способность дефенсинов, как поликатионов, электростатически взаимодействовать с полианионным по природе гепарином, нейтрализуя при этом физиологические свойства последнего. Выше нами были рассмотрены результаты совместных исследований с сотрудниками кафедры физиологии человека и животных МГУ им. М.В.Ломоносова (руководитель — акад. РАМН И. П. Ашмарин) по изучению влияния общей фракции дефенсинов кролика на систему неферментативного фибринолиза крови. Основной вывод этих исследований заключается в признании за дефенсинами прокоагулирующей активности. Кроме того, зарубежными исследователями была продемонстрирована способность дефенсинов человека влиять ингибирующим образом и на каскад ферментативного фибринолиза крови. В частности, было показано, что дефенсины ингибируют фибринолиз, запускаемый активатором плазминогена тканевого типа (tPA) (Higazi et al., 1995, 1996). Они способствуют связыванию плазминогена с фибрином и культуральны-ми эндотелиальными клетками человека. Этот эффект напоминает тот, который был описан для липопротеина (a) (Lin et al., 1994), инги-бирующего фибринолиз посредством крингл-крингл-подобного взаимодействия. Так же, по-видимому, действует и дефенсин человека, который конкурирует с плазминогеном за связывание с фибрином. Возможно, что антифибринсшитическая активность дефенсина в очагах воспаления служит фактором, препятствующим распространению инфекции благодаря иммобилизации бактерий в фибриновых сгустках.

Не последнюю роль в поддержании крови в растворимом состоянии играют, по-видимому, сериновые протеиназы (эластаза, катепсин G) нейтрофильных гранулоцитов. Группой американских ученых продемонстрирована способность лейкоцитарной эластазы осуществлять фибринолиз (Plow, 1986). Причем данная фибринолитическая система функционирует в организме независимо от плазмина. В пользу этого говорит неидентичность продуктов переваривания фибриногена двумя протеолитическими системами. Предполагают, что роль дополнительной фибринолитической системы может значительно возрастать в условиях очага воспаления. Все эти данные свидетельствуют о возможной функции катионных пептидов и белков в гемостазе.

Один из важных механизмов поддержания гемостаза связан с тромбоцитами и их физиологически активными соединениями. В связи с этим представляет важный интерес изучение действия дефенсинов и протегринов на функциональную активность и метаболизм тромбоцитов. Исследование в этом направлении осуществлено отечественными учеными (Ашмарин и др., 1993; Ткаченко и др., 1994; Ткаченко и др., 1996; Tkachenko et al., 1993; Tkachenko et al., 1994). В этих работах было показано, что дефенсины человека (HNP-1, HNP-2, HNP-3) и протегрин PG-2 свиньи оказывают сходное действие на агрегацию и секрецию тромбоцитов in vitro. Обладая проагрегационной активностью в высоких концентрациях (50—100 мкг/мл), дефенсины и про-тегрины в низких дозах (0.1—40 мкг/мл) проявляют антиагрегацион-ные и антисекреторные свойства в отношении тромбоцитов человека. Необходимо подчеркнуть, что в случае инфекционной патологии содержание дефенсинов человека в плазме крови может достигать 1 мкг/мл или более (Panyutich et al., 1993), т.е. того диапазона концентраций, при котором выражены преимущественно антиагрегаци-онные свойства антибиотических пептидов. Возможно, что дефенсины и протегрины при их секреции из нейтрофилов могут выступать в роли медиаторов лейкоцитарно-тромбоцитарных взаимодействий, направленных на поддержание гемостаза при инфекционных заболеваниях и стрессорных ситуациях, которые сопровождаются мобилизацией из костно-мозгового депо значительного числа нейтрофилов.

Итак, сочетание в дефенсинах антимикробных и модулирующих гемостаз свойств позволяет рассматривать эти полипептиды в качестве перспективного объекта дальнейшего углубленного исследования с целью создания новых лекарственных средств для медицины и ветеринарии. Возможно, что именно с многонаправленными воздействиями дефенсинов на иммунную систему животного организма связан защитный эффект этих пептидов при экспериментальной герпетической инфекции, установленный в нашей лаборатории (Кокряков и др., 19896).

7.4. ДЕФЕНСИНЫ КАК МЕДИАТОРЫ ЭНДОКРИННО-ИММУННЫХ ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ

Специальный интерес, с нашей точки зрения, представляют накапливаемые в последние годы сведения о возможном участии дефенсинов в регуляции стероидогенной функции надпочечников. В 1987 г. группа канадских исследователей (Zhu et al., 1987) выделила из легких кролика полипептиды, подавляющие в культуральных условиях продукцию глюкокортикоидов клетками коркового слоя надпочечников крысы, которая была индуцирована адренокортикотропным гормоном (АКТГ)- Как было установлено далее, эти вещества оказались дефенсинами, а выявленное их новое свойство фыло названо кортико-статическим (Zhu et al., 1988). В последующих исследованиях были выделены дефенсины с кортикостатической активностью из лейкоцитов человека (Singh et al., 1988) и костного мозга морской свинки (Ни et al., 1991) и крысы (Belcourt et al., 1992). Изучение молекулярных механизмов кортикостатического действия дефенсинов показало, что рассматриваемый эффект обусловлен конкурентным связыванием пептида с рецепторами адренокортикотропного гормона (Zhu et al., 1989; Zhu, Solomon, 1992). Данное связывание приводит к блокированию каскада трансдукции гормонального сигнала и прерыванию вследствие этого процессов синтеза и секреции глюкокортикоидов клетками коркового слоя надпочечников. Подобный механизм кортикостатического действия дефенсинов был подтвержден и японскими исслед

страница 42
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74

Скачать книгу "Биология антибиотиков животного происхождения" (3.25Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]

п»ї
Rambler's Top100 Химический каталог

Copyright © 2009
(23.10.2017)