Биологический каталог




Биология антибиотиков животного происхождения

Автор В.Н.Кокряков

связью, в состав каждого из которых входит по одной а- и {3- цепи. Гем, представляющий собой железосодержащий хлорин, ковалентно связан с тяжелой гликозилированной а-цепью (Wu, Schultz, 1975; Hurst, 1991). Холоферменты МПО из других видовых источников построены по рассмотреному типу (Klebanoff, 1991, 1992).

Все изученные миелопероксидазы (Борисов и др., 1982; Кокряков и др., 1982; Agner, 1941а, 1941b; Klebanoff, 1980а, 1980b) являются кати-онными белками с изоточкой (pi) выше 10. Несмотря на катионный характер своих молекул, миелопероксидазы сами по себе обладают незначительной микробоцидной активностью (Klebanoff, 1967), существенно возрастающей в присутствии перекиси водорода (Н202) и одного из анионов галоидов (Г, СГ, Вг~). Миелопероксидазная система (МПО-система) подавляет жизнедеятельность бактерий (Klebanoff, 1967), грибов (Lehrer, 1969), микоплазм (Jacobs et al., 1972) и вирусов (Belding et al., 1970), т.е. является универсальным антимикробным фактором.

В одном из первых выдвинутых и доказанных механизмов бактерицидного действия МПО-системы галогенирование биополимеров (белков, полисахаридов, ненасыщенных жирных кислот) микробной клетки рассматривалось в качестве основного результата ее функционирования (Klebanoff, 1967). Галогенирование некоторых аминокислот (тирозин, гистидин, триптофан) в составе белков микроорганизмов приводит к нарушению их надпервичных структур и, как следствие, к потере ими функциональной активности (Morrison, Shonbaum, 1976). Реакция протекает по следующей схеме:

Биополимер Галогенированный

биополимер

Указанная реакция лежит в основе перевода иода из свободного в органически связанное состояние, что является одним из показателей респираторного взрыва нейтрофилов. Нейтрофилы больных хронической грануломатозной болезнью с генетически обусловленным дефектом в системе окисления никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФН-оксидазная система) характеризуются сниженной способностью связывать иод с биополимерами клетки и фагоцитированных микроорганизмов (Segal, 1991). Ингибирование пероксидазной активности интактных лейкоцитов азидом или цианидом резко подавляет переход иода в кислотонерастворимую (связанную) форму (Klebanoff, 1967). Что касается природы соединений, связывающих иод, то ими, по всей вероятности, являются в первую очередь белки, поскольку обработка общего белка фагоцитирующих нейтрофилов протеина-зой (проназой) приводит к освобождению в среду иодированных форм тирозина — моно- и дииодтирозина. Часто доводом против рассматриваемого механизма действия мие-лопероксидазной системы служили данные об относительно низкой концентрации иода в нейтрофилах. По мнению Е. Thomas и Т. Aune (1977, 1978а, 1978b), содержание иодида достаточно для осуществления бактерицидной функции миелопероксидазной системы, но при условии, если реакции галогенирования имеют следующую последовательность: сначала пероксидаза окисляет перекисью водорода иодид до иода:

образовавшийся иод реагирует с SH-группами белков микроба:

Белок-SH + 12-> белок-SI + Г + ЬГ.

Высвобождение иодида из образующихся SI-производных может осуществляться 2 путями:

Белок-SI + Н20 -> белок-SOH + Г + Н+

или

Белок-SH + белок-SH белок-S—S-белок + Г + Н+.

Таким образом осуществляется опосредованное анионом иода (Г) окисление сульфгидрильных групп белков, которое является одной из непосредственных причин снижения жизнеспособности бактерий. При этом иодид в этом процессе не расходуется, хотя и является на его отдельных этапах переносчиком окислительных эквивалентов с перекиси водорода на белки микроорганизмов. В опытах с Escherichia coli эта схема получила частичное подтверждение.

При использовании хлорида в качестве кофактора МПО-системы последовательность и характер реакций, ведущих к гибели микробов, имеют иную направленность (Agner, 1972). Согласно одной из предложенных схем (Zgliczynski et al., 1966), миелопероксидаза окисляет сначала анион хлора до катиона в составе гипохлоритного иона (ОСГ):

Хлорноватистая кислота

Образовавшаяся хлорноватистая кислота без участия фермента взаимодействует в кислой среде с аминокислотами (аспарагиновой, аланином{ серином, лизином) с образованием соответствующих хлор-аминов:

R. Selvaraj с соавт. (1974) показали, что хлорноватистая кислота способна реагировать с пептидными связями в микробных белках, образуя хлорамиды:

R,— СО—NH—R2 + НОС1 -> R,— СО—NCI—R2 + Н20.

Хлорамиды, в свою очередь, гидролизуются с разрушением пептидной связи и формированием NCI-пептидов. Последние, как и хлор-амины свободных аминокислот, окисляют компоненты микроба, усиливая первоначальные структурные нарушения (Thomas, 1979).

Хлорамины аминокислот под действием воды разлагаются на следующие соединения:

Образующиеся в конечном счете альдегиды как раз и являются, по образному выражению А. Сент-Дьердьи (1971), «когтями и клыками» макроорганизма в защите от разнообразных инфекционных агентов, поскольку они активно реагируют с функционально важными группами чужеродных макромолекул (-SH, -NH2, -ОН), лишая их биологически значимой активности. По предположению группы авторов (Rosen, Klebanoff, 1982, 1985; Klebanoff, 1985), гипохлорит может окислять железосерные центры некоторых электрон-транспортных белков, в частности кофакторов сукцинатдегидрогеназы, что приводит к нарушению функционирования дыхательной цепи бактерий и разобщению окисления с фосфорилированием. Одним из последствий подобного воздействия МПО-системы является падение мембранного потенциала и снижение жизнеспособности микробной клетки.

В литературе рассматривается схема антимикробного действия МПО-системы, связанная с продукцией синглетного кислорода (Allen, 1975):

Синглетный кислород, являясь электрофилом (Осипов и др., 1990), активно взаимодействует с полиненасыщенными жирными кислотами фосфолипидов, инициирует их перекисное окисление, нарушающее целостность цитоплазматической мембраны бактерий.

Столь разнообразные механизмы антимикр

страница 29
< К СПИСКУ КНИГ > 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74

Скачать книгу "Биология антибиотиков животного происхождения" (3.25Mb)


[каталог]  [статьи]  [доска объявлений]  [обратная связь]

п»ї
Rambler's Top100 Химический каталог

Copyright © 2009
(22.07.2017)